【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及取代二氢茚基咪唑类化合物、其药学上可接受的盐、消旋体、对映异构体、溶剂化物、水合物、晶型或共晶在制备用于治疗肿瘤的产品中的应用。
技术介绍
1、癌症是对人类生命健康危害最大的疾病之一，每年都有大量的人死于癌症。抗癌药物的研发一直是药学研究的热点。因此，研发高效低毒、靶向性高的抗肿瘤药物是目前亟待解决的问题。
技术实现思路
1、本专利技术涉及式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、消旋体、对映异构体、溶剂化物、水合物、晶型或共晶或者含有式i所示的化合物、其药学上可接受的盐、消旋体、对映异构体、溶剂化物、水合物、晶型或共晶的组合物在制备用于治疗肿瘤的产品中的应用，
2、
3、r1、r2各自独立地选自h，d，f，cl，br，i和c1-6烷基。
4、在某些实施方案中，式i中r1、r2各自独立地选自h，d，f，cl，br，i和c1-4烷基。
5、在某些实施方案中，式i中r1、r2各自独立地选自h，d，f，cl，br，i，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
6、在某些实施方案中，式i中r1、r2各自独立地选自h，d，f，cl，br，i，甲基，乙基，正丙基和正丁基。
7、在某些实施方案中，式i中r1、r2各自独立地选自h，d，f，cl，br，i和甲基。
8、在某些实施方案中，式i中r1、r2各自独立地选自h，f，cl，br，i和甲基。
9、在某些实施方案中，式i中
10、在某些实施方案中，所述化合物选自：
11、
12、在某些实施方案中，所述化合物选自：
13、在某些实施方案中，所述化合物选自：
14、在某些实施方案中，所述肿瘤为乳腺癌或黑色素瘤。在某些实施方案中，所述肿瘤为黑色素瘤。
15、在某些实施方案中，所述产品为药物。
16、在某些实施方案中，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体。
17、在某些实施方案中，所述组合物还包含一种额外的药物，所述额外的药物为化学治疗剂(如环磷酰胺、氟尿嘧啶、铂类、紫杉醇等)或免疫调节剂(比如免疫检查点抑制剂例如ipilimumab和nivolumab等、酪氨酸激酶抑制剂例如伊马替尼和奥希替尼等、蛋白酶体抑制剂例如硼替佐米等、抗生素类药例如博来霉素等、烷化剂例如氮芥等、抗代谢药例如甲氨蝶呤和阿糖胞苷等、激素药例如他莫昔芬等、免疫活性剂、干扰素类活性剂和混合活性剂等)。
18、在某些实施方案中，本专利技术所述的化合物选自如下：
19、
20、
21、本专利技术的化合物可以互变异构形式存在，也可以消旋体或对映异构体形式存在，并且本专利技术同样也包含了该类形式。
22、本专利技术涵盖所述化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
23、本专利技术的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本申请的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的溶剂，例如水、甲醇或乙醇。所述溶剂的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
24、本专利技术中，术语“药学可接受的”或者与其可互换使用的“可药用的”，例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但可指受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本专利技术终产物中起作用。
25、本专利技术式i所示化合物还可以是其盐的形式，一般是与有机或无机碱或酸形成的盐。本专利技术优选药学上可接受的盐。本专利技术化合物的药学上可接受的盐可以是本专利技术物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐，特别优选的是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸形成的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本专利技术化合物及其药学上可接受的盐。
26、本专利技术中，术语“药学上可接受的载体”指在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体，其是本领域公知的(参见例如remington's pharmaceuticalsciences.edited by gennaro ar,19th ed.pennsylvania:mack publishing company,1995)。药学上可接受的载体包括但不限于：ph调节剂，表面活性剂，离子强度增强剂，稀释剂，维持渗透压的试剂，延迟吸收的试剂，防腐剂，稳定剂。例如，ph调节剂包括但不限于磷酸盐缓冲液。表面活性剂包括但不限于阳离子，阴离子或者非离子型表面活性剂，例如tween-80。离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。防腐剂包括但不限于各种抗细菌试剂和抗真菌试剂，例如对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。维持渗透压的试剂包括但不限于糖、nacl及其类似物。延迟吸收的试剂包括但不限于单硬脂酸盐和明胶。稀释剂包括但不限于水，水性缓冲液(如缓冲盐水)，醇和多元醇(如甘油)等。防腐剂包括但不限于各种抗细菌试剂和抗真菌试剂，例如硫柳汞，2-苯氧乙醇，对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。稳定剂具有本领域技术人员通常理解的含义，其能够稳定药物中的活性成分的期望活性，包括但不限于谷氨酸钠，明胶，spga，糖类(如山梨醇，甘露醇，淀粉，蔗糖，乳糖，葡聚糖，或葡萄糖)，氨基酸(如谷氨酸，甘氨酸)，蛋白质(如干燥乳清，白蛋白或酪蛋白)或其降解产物(如乳白蛋白水解物)等。
27、本专利技术中，术语“治疗”目的是缓解、减轻、改善或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的所述化合物、其药学可接受的盐、消旋体、对映异构体、溶剂化物、水合物、晶型或共晶，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。
28、本专利技术所述化合物作为活性成分可以具有全身和/或局部作用，因此，其可以适宜的途径进行给药，所说的适宜途径如口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、经皮、结膜、局部给药或以植入物的形式给药。
29、适于口服给药的有可以迅速和/或以改变的方式传递活性成分的公知的给药形式，如片剂(未包衣片或包衣片，如具有肠包衣或膜包衣的片剂)、胶囊、糖衣片、颗粒、小药丸、粉剂、乳剂、混悬液和气雾剂。
30、采用胃肠外给药可能可避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、消旋体、对映异构体、溶剂化物、水合物、晶型或共晶或者含有式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、消旋体、对映异构体、溶剂化物、水合物、晶型或共晶的组合物在制备用于治疗肿瘤的产品中的应用，
2.如权利要求1所述的用途，其中R1、R2各自独立地选自H，D，F，Cl，Br，I和C1-4烷基。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中R1、R2各自独立地选自H，D，F，Cl，Br，I，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
4.如权利要求1-3任一项所述的用途，其中R1、R2各自独立地选自H，D，F，Cl，Br，I，甲基，乙基，正丙基和正丁基。
5.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中R1、R2各自独立地选自H，D，F，Cl，Br，I和甲基。
6.如权利要求1-5任一项所述的用途，其中R1、R2各自独立地选自H，F，Cl，Br，I和甲基。
7.如权利要求1-6任一项所述的用途，其中R1选自F，Cl，Br，I和甲基，R2选自H，F，Cl，Br和I；
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