【技术实现步骤摘要】
本申请涉及一种嘧啶三并环衍生物及其在药学上的应用，具体涉及式(i)所示的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐。
技术介绍
1、可溶性鸟苷酸环化酶(sgc)广泛存在于哺乳动物的细胞溶质内，是由α和β两种亚基组成的异源二聚体。可溶性鸟苷酸环化酶是no-sgc-cgmp信号通路中关键的信号转导酶，sgc在体内被激活后会催化三磷酸鸟苷(gtp)转化为环磷酸鸟苷(cgmp)。cgmp是一种重要的二级信使分子，通过激活其下游的多种效应分子，如cgmp依赖蛋白激酶g及cgmp门控离子通道等，进而引发下游一系列级联反应。在胃肠系统、心血管系统和中枢神经系统中发挥重要的生理功能，如促进血管和平滑肌舒张，抑制血小板凝聚、血管重塑、细胞凋亡和炎症发生以及参与神经传递等。在病理生理学条件下，no/cgmp系统可被抑制，这可导致例如高血压、血小板激活、增加的细胞增生、内皮机能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍等。近两年又有研究显示，sgc介导的信号通路异常还与慢性肾脏疾病、系统性硬化病等纤维化疾病的发生有着密切的关系。
2、sgc刺激剂具有双重作用机制：既可以不依赖于no，但需要依赖含有fe2+的血红素辅基直接激活sgc-cgmp信号通路；也可以增强sgc对内源性no的敏感性从而与no产生协同作用。因此sgc刺激剂是一种血红素依赖型，no非依赖型sgc刺激剂。刺激sgc生成更多的cgmp可以调控多种重要生理过程：促进血管平滑肌舒张，抑制血小板凝集等，同时激活sgc还可以调节其他信号通路，如tgf-β，发
3、针对目前市场和临床未满足的对此类可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的需求，本申请提供了一类新化合物。此类化合物可作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂，对可溶性鸟苷酸环化酶具有优良的体外刺激活性，并具有较好的药代动力学性质。
技术实现思路
1、本申请提供了式(i)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2、
3、其中，
4、r1选自h、-oh、c1-3烷基、c1-3烷氧基或c1-3烷氨基；
5、r2选自苄基或c1-8烷基，所述苄基或c1-8烷基任选被1、2、3、4或5个卤素原子取代；
6、r3、r4各自独立地选自h或c1-3烷基；
7、或者r3和r4以及它们共同相连的原子形成c3-6环烷基；
8、条件是所述化合物不选自以下结构、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
9、
10、在本申请的一些方案中，上述r1选自h、-oh、c1-3烷基或c1-3烷氧基，其他变量如本申请所定义。
11、在本申请的一些方案中，上述r1选自h、-oh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，其他变量如本申请所定义。
12、在本申请的一些方案中，上述r1选自h、-oh、甲基或甲氧基，其他变量如本申请所定义。
13、在本申请的一些方案中，上述r2选自苄基或c1-6烷基，所述苄基或c1-6烷基任选被1、2、3、4或5个卤素原子取代，其他变量如本申请所定义。
14、在本申请的一些方案中，上述r2选自苄基或c1-4烷基，所述苄基或c1-4烷基任选被1、2、3、4或5个卤素原子取代，其他变量如本申请所定义。
15、在本申请的一些方案中，上述r2选自苄基或c1-4烷基，所述苄基或c1-4烷基任选被1、2、3、4或5个f、cl或br原子取代，其他变量如本申请所定义。
16、在本申请的一些方案中，上述r2选自苄基或c1-4烷基，所述苄基或c1-4烷基任选被1、2、3、4或5个f原子取代，其他变量如本申请所定义。
17、在本申请的一些方案中，上述r2选自c1-4烷基，所述c1-4烷基任选被1、2、3、4或5个卤素原子取代，其他变量如本申请所定义。
18、在本申请的一些方案中，上述r2选自c1-4烷基，所述c1-4烷基任选被1、2、3、4或5个f、cl或br原子取代，其他变量如本申请所定义。
19、在本申请的一些方案中，上述r2选自c1-4烷基，所述c1-4烷基任选被1、2、3、4或5个f原子取代，其他变量如本申请所定义。
20、在本申请的一些方案中，上述r2选自苄基或正丁基，所述苄基被1个氟取代，所述正丁基被5个氟取代，其他变量如本申请所定义。
21、在本申请的一些方案中，上述r2选自其他变量如本申请所定义。
22、在本申请的一些方案中，上述r3、r4各自独立地选自h、甲基、乙基、正丙基或异丙基，或者r3和r4以及它们共同相连的原子形成环丙烷基，其他变量如本申请所定义。
23、在本申请的一些方案中，上述r3、r4各自独立地选自h或甲基，或者r3和r4以及它们共同相连的原子形成环丙烷基，其他变量如本申请所定义。
24、在本申请的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如本申请所定义。
25、本申请还有一些方案是由上述各变量任意组合而来。
26、本申请还提供下述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
27、
28、本申请还提供下述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自：
29、
30、
31、另一方面，本申请提供药物组合物，其包含本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
32、另一方面，本申请提供上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗sgc激动剂或刺激剂相关疾病的药物上应用。
33、另一方面，本申请提供治疗哺乳动物sgc激动剂或刺激剂相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
34、另一方面，本申请提供本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗sgc激动剂或刺激剂相关疾病上的应用。
35、另一方面，本申请提供治疗sgc激动剂或刺激剂相关疾病的本申请的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
36、在本申请的一些方案中，所述sgc激动剂或刺激剂相关疾病选自心力衰竭、或高血压。
37、技术效果
38、本申请化合物能够有效刺激sgc，显著提高cgmp水平，具有较好的表观分布容积和半衰期，有较好的心脏分布且无入脑风险。
39、定义和说明
40、除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基；任选地，R1选自H、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；任选地，R1选自H、-OH、甲基或甲氧基。
3.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R2选自苄基或C1-6烷基，所述苄基或C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个卤素原子取代；任选地，R2选自苄基或C1-4烷基，所述苄基或C1-4烷基任选被1、2、3、4或5个卤素原子取代；任选地，R2选自苄基或C1-4烷基，所述苄基或C1-4烷基任选被1、2、3、4或5个F、Cl或Br原子取代；任选地，R2选自苄基或C1-4烷基，所述苄基或C1-4烷基任选被1、2、3、4或5个F原子取代；任选地，R2选自
4.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，R3、R4各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基或异丙基，或者R3和R4以及它们共同相连的原子
5.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
6.下式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
7.下式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
8.一种药物组合物，其包含权利要求1～7任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
9.权利要求1～7任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗sGC激动剂或刺激剂相关疾病的药物上的应用。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述sGC激动剂或刺激剂相关疾病选自心力衰竭、或高血压。
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，r1选自h、-oh、c1-3烷基或c1-3烷氧基；任选地，r1选自h、-oh、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；任选地，r1选自h、-oh、甲基或甲氧基。
3.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，r2选自苄基或c1-6烷基，所述苄基或c1-6烷基任选被1、2、3、4或5个卤素原子取代；任选地，r2选自苄基或c1-4烷基，所述苄基或c1-4烷基任选被1、2、3、4或5个卤素原子取代；任选地，r2选自苄基或c1-4烷基，所述苄基或c1-4烷基任选被1、2、3、4或5个f、cl或br原子取代；任选地，r2选自苄基或c1-4烷基，所述苄基或c1-4烷基任选被1、2、3、4或5个f原子取代；任选地，r2选自
4.根据权利要求1所述化合物、其立体...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗云富，张国利，李韶龙，戈伟智，陈曙辉，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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