【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、寡核苷酸可用于各种应用，例如治疗应用、诊断应用和/或研究应用。例如，靶向各种基因的寡核苷酸可用于治疗与此类靶基因相关的病况、病症或疾病。
技术实现思路
0、概述
1、除其他事项外，本公开提供了用于治疗与钙蛋白酶-2相关的各种病况、病症或疾病的技术(例如寡核苷酸、组合物、方法等)。在一些实施方案中，本公开提供了包含各种修饰(例如核碱基修饰、糖修饰、核苷酸间连接键修饰等)并可以杂交至钙蛋白酶-2转录物的寡核苷酸。在一些实施方案中，本公开提供了当被施用或递送至包含或表达钙蛋白酶-2转录物的系统时，可以降低钙蛋白酶-2转录物的水平的寡核苷酸及其组合物。在一些实施方案中，提供的技术降低了系统中钙蛋白酶-2转录物和/或多肽的水平。在一些实施方案中，本公开提供了用于预防和/或治疗与钙蛋白酶-2相关的各种病况、病症或疾病的技术。
2、在一些实施方案中，本公开涵盖这样的认识：某些碱基序列的寡核苷酸在降低钙蛋白酶-2转录物(例如钙蛋白酶-2mrna)和/或其产物(例如钙蛋白酶-2多肽)的水平上可能更有效。在一些实施方案中，寡核苷酸的碱基序列包含atcagtttctgtaggcttcc、ggcatactggttcagttgat、gctcaggtcaggcagtggtt、gagagcctttttgcagagct、tccagctctgtgcctctagt、gttccagcttgggcagttgt或ggaagcttagtccttggctg的约5个或更多个(例如约5、6、
3、例如，在一些实施方案中，提供的寡核苷酸包含各种糖修饰。在一些实施方案中，修饰的糖是具有2'-ors修饰的天然rna糖，其中rs是任选地取代的c1-6脂肪族，并且-ors替代2'-oh基团(“2'-ors修饰的糖”)。在一些实施方案中，rs为任选地取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，rs为-ch3。在一些实施方案中，rs为-ch2ch2och3。
4、在一些实施方案中，提供的寡核苷酸包含翼-核心-翼(wing-core-wing)结构或由翼-核心-翼结构组成，其中每个翼中独立地存在约1-10个(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个)核苷，核心中存在约5个或更多个(例如，约5-20个，约5、6，7、8，9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个等)核苷，并且每个翼独立地包含一个或更多个(例如约1、2，3，4，5，6，7，8，9，10或更多个)修饰的糖。在一些实施方案中，翼中的每个糖独立地为修饰的糖。在一些实施方案中，翼中的每个糖独立地为2’-ors修饰的糖。在一些实施方案中，修饰的糖为2'-moe修饰的糖(2'-ors修饰的糖，其中rs是-ch2ch2och3)。在一些实施方案中，每个翼独立地包含一个或更多个(例如，约1、2、3、4、5或更多个)2'-moe修饰的糖。在一些实施方案中，翼中的每个糖独立地为2’-moe修饰的糖。在一些实施方案中，与一个或两个翼相比，核心区域包含更少的修饰的糖和/或更低水平的修饰的糖。在一些实施方案中，核心区域中不存在修饰的糖。在一些实施方案中，核心区域中的每个糖独立地为天然dna糖。
5、另外地或替代地，在一些实施方案中，提供的寡核苷酸包含修饰的核苷酸间连接键。在一些实施方案中，与天然的磷酸酯连接键相比，修饰的核苷酸间连接键提供了改进的性质和/或活性。各种核苷酸间连接键在本领域中可获得，并且可以根据本公开进行利用。在一些实施方案中，修饰的核苷酸间连接键是硫代磷酸酯核苷酸间连接键(-o-p(o)(sh)-o-，其可以以各种盐形式存在)。在一些实施方案中，提供的寡核苷酸中的每个连接键是硫代磷酸酯核苷酸间连接键。
6、在一些实施方案中，本专利技术提供了制备寡核苷酸及其组合物的技术。在一些实施方案中，提供的寡核苷酸及其组合物具有高纯度。在一些实施方案中，寡核苷酸以作为相对于手性连接键的磷的非对映异构体混合物提供，例如在硫代磷酸酯核苷酸间连接键中。在一些实施方案中，相对于手性连接键的磷的一个或更多个非对映异构体在提供的组合物中富集。
7、如本文所述，本公开的寡核苷酸和组合物可以以各种形式提供/利用。在一些实施方案中，本公开提供了包含一种或更多种形式的寡核苷酸的组合物，例如酸形式(例如，在酸形式中天然磷酸酯连接键以–o(p(o)(oh)-o-存在，硫代磷酸酯核苷酸间连接键以–o(p(o)(sh)-o-存在)、盐形式(例如，在盐形式中一个或更多个或所有的天然磷酸酯连接键以盐形式(例如，钠盐(–o(p(o)(o-na+)-o-))独立地存在，一个或更多个或所有的硫代磷酸酯核苷酸间连接键以盐形式(例如，钠盐(–o(p(o)(s-na+)-o-)等)存在)、水合物等。如本领域技术人员所理解的，寡核苷酸可以以各种盐形式(包括药学上可接受的盐)存在，并且在溶液(例如各种水性缓冲体系)中，阳离子可以从阴离子中解离。在一些实施方案中，本公开提供了包含提供的寡核苷酸和/或其一个或更多个药学上可接受的盐的药物组合物，以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是或包含缓冲液。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是缓冲盐水。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是人工脑脊液(acsf)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是脑脊液。
8、在一些实施方案中，本公开描述了用于评估寡核苷酸及其组合物的有用的技术。实施例中描述了某些有用的技术。
9、提供的技术可用于各种目的。例如，在一些实施方案中，提供的技术可用于预防和/或治疗与钙蛋白酶-2相关的各种病况、病症或疾病。在一些实施方案中，本公开提供了预防病况、病症或疾病的方法，其包括向对其敏感的受试者施用或递送有效量的提供的寡核苷酸。在一些实施方案中，本公开提供了治疗病况、病症或疾病的方法，其包括向患有病况、病症或疾病的受试者施用或递送有效量的提供的寡核苷酸。在一些实施方案中，在药物组合物中施用或递送寡核苷酸。在一些实施方案中，寡核苷酸以一种或多种形式施用或递送，例如在一些实施方案中，以一种或多种药学上可接受的盐形式施用或递送。在本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.寡核苷酸，其中：
2.权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列为ATCAGTTTCTGTAGGCTTCC、GGCATACTGGTTCAGTTGAT、GCTCAGGTCAGGCAGTGGTT、GAGAGCCTTTTTGCAGAGCT、TCCAGCTCTGTGCCTCTAGT、GTTCCAGCTTGGGCAGTTGT或GGAAGCTTAGTCCTTGGCTG。
3.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含5'-翼-空位-翼-3'结构。
4.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述5'-翼中有约3-10个核苷，任选地在所述5'-翼中有5个核苷。
5.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述5'-翼中的每个糖独立地是修饰的糖。
6.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在5'-翼中的糖是2'-ORs修饰的糖，其中Rs是C1-6脂肪族；
7.权利要求1-6中任一项所述的寡核苷酸，其中在5'-翼中的每个糖独立地是2'-ORs修饰的糖，其中Rs是C1-6脂肪族或者
9.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述空位中的每个糖独立地是天然DNA糖。
10.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述空位不含有胞嘧啶和/或其中所述空位包含一个或多个5-甲基胞嘧啶。
11.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述3'-翼中有约3-10个核苷，任选地在所述3'-翼中有5个核苷。
12.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述3'-翼中的每个糖独立地是修饰的糖。
13.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述3'-翼中的糖是2'-ORs修饰的糖，其中Rs是C1-6脂肪族；
14.权利要求1-13中任一项所述的寡核苷酸，其中在3'-翼中的每个糖独立地是2'-ORs修饰的糖，其中Rs是C1-6脂肪族或者
15.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含修饰的核苷酸间连接键，任选地其中所述修饰的核苷酸间连接键是硫代磷酸酯核苷酸间连接键。
16.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中每个核苷酸间连接键独立地是修饰的核苷酸间连接键和/或
17.寡核苷酸，其具有结构：
18.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸是药学上可接受的盐，任选地其中所述寡核苷酸是钠盐。
19.组合物，其包含前述权利要求中任一项的寡核苷酸和所述寡核苷酸相对于手性连接键的磷的一个或更多个非对映异构体。
20.组合物，其包含：
21.权利要求19-20中任一项所述的组合物，其中对于每个手性连接键的磷，Rp构型的百分比独立地是约20％-80％、约30％-70％、约40％-60％、约45％-55％或约50％。
22.权利要求19-21中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含所述寡核苷酸的盐和一个或更多个非对映异构体的一个或更多个盐。
23.权利要求19-22中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物，并且还包含药学上可接受的载体。
24.权利要求19-23中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含所述寡核苷酸的药学上可接受的盐、一个或更多个非对映异构体的一个或更多个药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
25.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸和药学上可接受的载体。
26.权利要求25所述的组合物，其中所述组合物包含寡核苷酸的一个或更多个药学上可接受的盐。
27.权利要求19-26中任一项所述的组合物，其中所述组合物是液体组合物。
28.权利要求23-27中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体是缓冲液、缓冲盐水或人工脑脊液。
29.降低系统中钙蛋白酶-2mRNA的水平的方法，其包括向系统施用或递送有效量的前述权利要求中任一项的寡核苷酸或组合物。
30.降低系统中钙蛋白酶-2多肽的水平的方法，其包括向系统施用或递送有效量的前述权利要求中任一项的寡核苷酸或组合物。
31.降低系统中钙蛋白酶-2活性的水平的方法，其包括向系统施用或递送有效量的前述权利要求中任一项的寡核苷酸或组合物。
32.权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述系统表达钙蛋白酶-2mRNA。
33.权利要...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.寡核苷酸，其中：
2.权利要求1所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸的碱基序列为atcagtttctgtaggcttcc、ggcatactggttcagttgat、gctcaggtcaggcagtggtt、gagagcctttttgcagagct、tccagctctgtgcctctagt、gttccagcttgggcagttgt或ggaagcttagtccttggctg。
3.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含5'-翼-空位-翼-3'结构。
4.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述5'-翼中有约3-10个核苷，任选地在所述5'-翼中有5个核苷。
5.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述5'-翼中的每个糖独立地是修饰的糖。
6.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在5'-翼中的糖是2'-ors修饰的糖，其中rs是c1-6脂肪族；
7.权利要求1-6中任一项所述的寡核苷酸，其中在5'-翼中的每个糖独立地是2'-ors修饰的糖，其中rs是c1-6脂肪族或者
8.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述空位中有约8-15个核苷，任选地其中在所述空位中有10个核苷。
9.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述空位中的每个糖独立地是天然dna糖。
10.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述空位不含有胞嘧啶和/或其中所述空位包含一个或多个5-甲基胞嘧啶。
11.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述3'-翼中有约3-10个核苷，任选地在所述3'-翼中有5个核苷。
12.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述3'-翼中的每个糖独立地是修饰的糖。
13.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中在所述3'-翼中的糖是2'-ors修饰的糖，其中rs是c1-6脂肪族；
14.权利要求1-13中任一项所述的寡核苷酸，其中在3'-翼中的每个糖独立地是2'-ors修饰的糖，其中rs是c1-6脂肪族或者
15.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸包含修饰的核苷酸间连接键，任选地其中所述修饰的核苷酸间连接键是硫代磷酸酯核苷酸间连接键。
16.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中每个核苷酸间连接键独立地是修饰的核苷酸间连接键和/或
17.寡核苷酸，其具有结构：
18.前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸，其中所述寡核苷酸是药学上可接受的盐，任选地其中所述寡核苷酸是钠盐。
19.组合物，其包含前述权利要求中任一项的寡核苷酸和所述寡核苷酸相对于手性连接键的磷的一个或更多个非对映异构体。
20.组合物，其包含：
21.权利要求19-20中任一项所述的组合物，其中对于每个手性连接键的磷，rp构型的百分比独立地是约20％-80％、约30％-70％、约40％-60％、约45％-55％或约50％。
22.权利要求19-21中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含所述寡核苷酸的盐和一个或更多个非对映异构体的一个或更多个盐。
23.权利要求19-22中任一项所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物，并且还包含药学上可接受的载体。
24.权利要求19-23中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含所述寡核苷酸的药学上可接受的盐、一个或更多个非对映异构体的一个或更多个药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
25.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项所述的寡核苷酸和药学上可接受的载体。
26.权利要求25所述的组合物，其中所述组合物包含寡核苷酸的一个或更多个药学上可接受的盐。
27.权利要求19-26中任一项所述的组合物，其中所述组合物是液体组合物。
28.权利要求23-27中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的载体是缓冲液、缓冲盐水或人工脑脊液。
29.降低系统中钙蛋白酶-2mrna的水平的方法，其包括向系统施用或递送有效量的前述权利要求中任一项的寡核苷酸或组合物。
30.降低系统中钙蛋白酶-2多肽的水平的方法，其包括向系统施用或递送有效量的前述权利要求中任一项的寡核苷酸或组合物。
31.降低系统中钙蛋白酶-2活性的水平的方法，其包括向系统施用或递送有效量的前述权利要求中任一项的寡核苷酸或组合物。
32.权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述系统表达钙蛋白酶-2mrna。
33.权利要求29-32中任一项所述的方法，其中所述系统是或包含细胞、组织、器官、脑或其部分、生物体、受试者或人。
34.权利要求29-33中任一项所述的方法，其中与不存在所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔舒亚·巴里·科恩，贾斯汀·伯纳德·克利，邓肯·布朗，
申请(专利权)人：艾米利克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：
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