【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，具体地，本专利技术涉及用于egfr蛋白降解的化合物及其用途。
技术介绍
1、her家族受体酪氨酸激酶是细胞生长、分化和存活的中介因子。该受体家族包括四个不同成员，即表皮生长因子受体(egfr、erbb1或her1)、her2(erbb2)、her3(erbb3)和her4(erbb4)。配体结合后，该受体形成同二聚体或异二聚体，随后内源性酪氨酸激酶活性的激活导致受体自身磷酸化和下游信号传导分子的激活。已经证明，过表达或突变所致的egfr活化调节作用牵涉到多种类型的人类癌症包括结直肠癌、胰腺癌、胶质瘤、头颈癌和肺癌，特别是非小细胞肺癌(nsclc)中，并且多年来已经研发了多种egfr靶向剂，已经有三代药物在临床中应用。
2、在实际的临床应用中，患者在使用一代或二代egfr抑制剂后，一般会在8-12个月产生egfrt790m的耐药突变，而导致药物失去治疗效果。虽然，后来上市的三代egfr抑制剂，如奥希替尼、阿美替尼等，能够有效克服egfrt790m突变耐药。但是在使用一段时间后，仍然会出现egfrc797s等耐药突变，导致疾病的进展。
3、在使用egfr小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗过程中频繁出现的突变耐药问题，成为临床上亟待解决的难题。虽然，目前报道了一些egfr变构抑制剂化合物，如eai045等，能够克服c797s耐药，但是临床效果有限。近些年来，一些专利(wo2019149922、wo2021127561)报道了一系列protac类型的化合物能够通过降解egfr蛋白，克服c797s的耐药
4、综上，虽然在egfr变构抑制剂和egfr降解剂上取得了一些进展，但是，本领域仍需要寻找更多更有临床价值的egfr蛋白调节药物，用于目前egfr失调导致的疾病的治疗，尤其是egfr阳性的非小细胞肺癌领域。
技术实现思路
1、本专利技术的一个目的是提供一种式i所示的化合物。
2、本专利技术的另一个目的是提供式i所示的化合物在预防和/或治疗egfr相关疾病方面的用途。
3、在本专利技术的第一方面，提供了一种式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药，
4、
5、其中，
6、x3选自无，nh，nr；
7、x2选自nr、o、s；
8、各r独立地选自c1-6烷基、卤代c1-6烷基；
9、x1选自ch，n；
10、x4选自ch，n；
11、环b选自下组：取代或未取代的6-7元亚杂环基、取代或未取代的7-9元亚杂螺环基；所述的取代是基团上的一个或多个氢被选自下组的取代基取代：h、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、卤代c1-6烷基、c1-6羟基烷基；
12、环a选自下组：取代或未取代的c6-10芳基，取代或未取代的6-10元杂芳基；所述的取代是指基团上的0-1个氢被r6取代，以及m个氢被r7取代；m为0，1，或2；
13、其中，
14、r6选自下组：c1-6烷基、c1-6羟基烷基、卤代c1-6烷基、-p(o)rarb、-c(o)r、-c(o)nhr、-c(o)nrarb、-oc(o)-or、-oc(o)nhr、-oc(o)nrarb、-s(o)2r、-nr-s(o)2r、-nr-c(o)-or、-nh-c(o)-or、c1-4烷基取代或未取代的4-7元杂环基-o-；
15、ra和rb各自独立地为c1-6烷基、c3-6环烷基，或者，ra和rb与其共同相连的杂原子一起形成5-7元杂环；
16、r7选自下组：h、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、卤代c1-6烷基、c1-6羟基烷基；
17、r1选自卤素；
18、r2选自h、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的2-6元杂烷基；其中，所述的杂烷基中包含至少一个选自下组的杂原子：o，n和s，其中，所述的取代是指基团上的一个或多个氢被选自下组的基团取代：氰基、硝基、羟基、氨基、卤素；
19、r3选自卤素；
20、各个r4各自独立地为h、卤素；
21、各个r5各自独立地为h、卤素、c1-6烷基；或两个r5与其共同相连的碳原子一起形成c3-6元环烷基；
22、r8选自：c1-6烷基、卤代c1-6烷基。
23、在另一优选例中，r6位于连接位点的邻位。
24、在另一优选例中，环a选自下组：
25、其中，r6、r7、m如本专利技术第一方面所述。
26、在另一优选例中，环b为取代或未取代的选自下组的基团：
27、其中，所述的取代是基团上的一个或多个氢被选自下组的取代基取代：h、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基、卤代c1-6烷基、c1-6羟基烷基。
28、在另一优选例中，环b被选自下组的取代基取代：h、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-6环烷基。
29、在另一优选例中，r6选自下组：c1-6烷基、c1-6羟基烷基、-p(o)rarb、-c(o)nhr、-c(o)nrarb、-oc(o)nhr、-oc(o)nrarb、-s(o)2r、-nr-s(o)2r、-nr-c(o)-or、-nh-c(o)-or；
30、ra和rb各自独立地为c1-4烷基、c3-6环烷基，或者，ra和rb与其共同相连的杂原子一起形成5元杂环。
31、在另一优选例中，所述的化合物具有式ii-1所示的结构：
32、
33、其中，
34、x1选自ch，n；
35、x2选自nr；
36、r选自c1-3烷基、卤代c1-3烷基(较佳地为cf3)；
37、x3选自无，nh；
38、r1选自卤素；
39、r2选自：h、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的2-4元杂烷基；其中所述的杂烷基中包含至少一个选自下组的杂原子：o,n和s，其中，所述的取代是指基团上的一个或多个氢被选自下组的基团取代：氰基、硝基、羟基、氨基、卤素；
40、r3选自卤素；
41、各个r4各自独立地为h、卤素；
42、各个r5各自独立地为h、卤素、c1-3烷基；或两个r5与其共同相连的碳原子一起形成c3-4元环烷基；
43、r6选自下组：
44、r7选自下组：h、c3-6环烷基、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基；
45、r8选自下组：c1-4烷基、卤代c1-4烷基；
46、m为0,1或2。
47、在另一优选例中，r4和r5不同时为卤素。
48、在另一优选例中，r4为f，且r5为h。
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1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药，
2.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式Ⅱ化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、同位素化合物或前药，
3.一种式Ⅲ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药，
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，环B选自下组：取代或未取代的6-7元亚杂环基、或取代或未取代的7-10元亚杂螺环基；较佳地，环B为取代或未取代的选自下组的基团：
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，环C为取代或未取代的选自下组的基团：6-7元亚杂环基、5-6元亚杂芳基、或7-10元亚杂螺环基；较佳地，环C为取代或未取代的选自下组的基团：其中，所述的取代是基团上的一个或多个氢被选自下组的取代基取代：H、卤素、氨基、氧代(＝O)、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6羟基烷基，或任意两个氢原子相连形成键或-(CH2)q-，其中
6.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有式2所示的结构：
7.一种化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药，其特征在于，所述化合物选自下组：
8.一种药物组合物，其特征在于，包括(a)治疗有效量的权利要求1或2或3或7所述的化合物作为活性成分，和(b)药学上可接受的载体。
9.一种权利要求1或2或3或7所述的化合物的用途，其特征在于，用于选自下组的用途：
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的EGFR激酶活性异常或突变相关的疾病选自下组：炎症、癌症、心血管疾病、感染、免疫性疾病、代谢性疾病，或其组合。
...【技术特征摘要】
1.一种式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药，
2.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式ⅱ化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、同位素化合物或前药，
3.一种式ⅲ所示的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、同位素或前药，
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，环b选自下组：取代或未取代的6-7元亚杂环基、或取代或未取代的7-10元亚杂螺环基；较佳地，环b为取代或未取代的选自下组的基团：
5.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，环c为取代或未取代的选自下组的基团：6-7元亚杂环基、5-6元亚杂芳基、或7-10元亚杂螺环基；较佳地，环c为取代或未取代的选自下组的基团：其中，所述的取代是基团上的一个或多个氢被选自下组的取代基取代：h、卤素、氨基、氧代(＝o)、硝基...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁阿朋，韩舜勋，陈少清，吴豫生，李钧，董胜利，
申请(专利权)人：浙江同源康医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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