【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物化学领域，特别是涉及（s）-3-甲基-（2-哌啶基苯基）-1-丁胺乙酰谷氨酸盐的制备方法。
技术介绍
1、瑞格列奈(repaglinide)，化学名为(s)-2-乙氧基-4-[2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶)苯基]丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸，结构如下：
2、；
3、其是由novonordisk和boehringeringelheim联合研发的甲基苯甲胺苯甲酸(cbma)类口服降糖药，1998年首次在美国上市，临床主要用于治疗2型糖尿病。瑞格列奈能促进胰岛素分泌，它与β细胞的结合位点和磺脲类药物如格列美脲(glimepiride)等不同，具有吸收快、起效快及作用时间短的特点，蛋白结合率较高，不会在组织中蓄积，安全性较好，且与双胍类药物如二甲双胍(metformin)等有协同作用，既可作为一线抗糖尿病药单独应用，也可与其他降糖药如罗格列酮(rosiglitazone)等联合应用增加疗效，为治疗2型糖尿病提供了新的手段。
4、（s）-3-甲基-（2-哌啶基苯基）-1-丁胺谷氨酸盐（俗称瑞格胺谷氨酸盐）作为瑞格列奈的关键中间体，其由（s）-3-甲基-（2-哌啶基苯基）-1-丁胺和谷氨酸盐反应得到，具有较大的市场需求，因此开发一种简单、安全、廉价的合成工艺具有重要意义，瑞格胺或瑞格胺谷氨酸盐主要代表性的合成路线如下：
5、有方法以邻氯苯甲醛为原料，经由不对称烯丙基化反应，卤代反应以及与叠氮化合物发生构型翻转反应，再经加氢还原、哌啶取代后得到最终产物瑞格胺。此路线使
6、。
7、有方法以邻氟苯甲醛为原料，先后经哌啶取代，格氏加成及在重铬酸钠和稀硫酸的作用下氧化，再与甲酸胺和甲酰胺经还原胺化反应得到瑞格胺消旋体，收率28%。该方法中还原胺化反应收率较低，在经由酮到胺的过程中，有大量的3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)丁烯副产物生成，降低了产品的质量和收率，增加了分离纯化的成本，反应路线如下所示：
8、。
9、有方法以邻氯苯腈为原料，通过与哌啶缩合、格氏加成得到亚胺，再经过硼氢化钠还原得到瑞格胺消旋体，手性拆分得到目标产物瑞格胺谷氨酸盐，格氏加成使用溶剂甲苯。此路线所用试剂成本较低，原料易得，操作简单，但邻氯苯腈活性低，反应温度高，时间长，杂质高，得到瑞格胺谷氨酸盐总收率仅为30.48%。反应路线如下所示：
10、。
11、此外，期刊文献（“瑞格列奈关键中间体(s)-(+)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺的合成”，陈会来等，《沈阳药科大学学报》，2012年第6期）报道了以邻氟苯甲醛为原料，经5步反应制得瑞格胺消旋体，再经手性拆分得到目标产物瑞格胺谷氨酸盐，哌啶缩合使用dmf作为溶剂，格氏加成使用溶剂甲苯，该方法也存在杂质多且难以清除，产物收率和纯度较低。反应路线如下所示：
12、。
13、专利技术人在重复此方法时意外地发现，哌啶缩合时使用dmf作为溶剂，产物中含有大量邻二甲胺基苯腈杂质，并且格氏加成使用甲苯作为溶剂，也会产生大量苄基杂质。基于此，有必要对制备工艺做进一步优化，避免以上杂质的产生，从而提高（s）-3-甲基-（2-哌啶基苯基）-1-丁胺乙酰谷氨酸盐的纯度和收率。
技术实现思路
1、基于此，有必要提供（s）-3-甲基-（2-哌啶基苯基）-1-丁胺乙酰谷氨酸盐的制备方法，通过将缩合步骤普遍使用的溶剂dmf变更为乙腈或dmso，避免大量邻二甲胺基苯腈杂质的产生，通过将格氏加成反应的溶剂由甲苯变更为高沸点醚类溶剂，避免苄基杂质的产生，从而提高了（s）-3-甲基-（2-哌啶基苯基）-1-丁胺乙酰谷氨酸盐的纯度和收率。
2、本申请的一个方面，提供了（s）-3-甲基-（2-哌啶基苯基）-1-丁胺乙酰谷氨酸盐的制备方法，包括如下步骤：
3、（1）2-氟苯腈与哌啶在第一溶剂中缩合反应，生成邻哌啶基苯腈；
4、（2）所述邻哌啶基苯腈与异丁基卤化镁在第二溶剂中发生格氏加成反应，生成瑞格亚胺；
5、（3）所述瑞格亚胺在还原剂存在下反应，生成瑞格胺消旋体；
6、（4）所述瑞格胺消旋体与n-乙酰-l-谷氨酸反应，生成（s）-3-甲基-（2-哌啶基苯基）-1-丁胺乙酰谷氨酸盐；
7、所述第一溶剂包括乙腈和/或dmso；所述第二溶剂包括高沸点醚类溶剂；所述高沸点醚类溶剂包括沸点为135-200℃的醚类溶剂。
8、在一些实施例中，所述高沸点醚类溶剂包括苯甲醚、苯乙醚、正丁醚、异戊醚和正戊醚中的至少一种。
9、在一些实施例中，所述（s）-3-甲基-（2-哌啶基苯基）-1-丁胺乙酰谷氨酸盐的反应路线如下：
10、。
11、在一些实施例中，所述异丁基卤化镁的制备包括如下步骤：将镁、碘粒、第三溶剂和卤代异丁烷混合，制备所述异丁基卤化镁。
12、在一些实施例中，所述卤代异丁烷包括溴代异丁烷和氯代异丁烷中的至少一种。
13、在一些实施例中，所述第三溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚中的至少一种。
14、在一些实施例中，步骤（1）中，所述缩合反应的温度为40~90℃，所述缩合反应的时间为15~45h。
15、在一些实施例中，所述2-氟苯腈与所述哌啶的摩尔比为1:（1.5~2.5）。
16、在一些实施例中，所述异丁基卤化镁中的卤元素包括氯和溴中的至少一种。
17、在一些实施例中，所述邻哌啶基苯腈与所述异丁基卤化镁的摩尔比为1:（2~5）。
18、在一些实施例中，所述格式加成反应的条件包括：反应温度为80~120℃，反应时间为4~8h。
19、在一些实施例中，所述还原剂包括硼氢化钾、硼氢化钠和硼氢化锂中的至少一种。
20、在一些实施例中，所述格瑞亚胺和所述还原剂的摩尔比为1:（2~5）。
21、在一些实施例中，步骤（3）中的反应条件包括：反应温度为 20~40℃，反应时间为1~5h。
22、在一些实施例中，步骤（3）中的反应溶剂包括甲醇和乙醇中的至少一种。
23、在一些实施例中，所述瑞格胺消旋体与所述n-乙酰-l-谷氨酸的摩尔比为1:（0.8~1.2）。
24、在一些实施例中，步骤（4）中反应完成后还包括析晶的步骤；析晶温度为0~30℃。
25、本申请的有益效果是：
26、1、本申请将缩合步骤普遍使用的溶剂dmf变更为乙腈或dmso，避免了大量邻二甲胺基苯腈杂质的产生，极大地提高了该步骤的质量及收率。
27、2、文献报道的格氏反应均在使用甲苯作为物料溶剂，其与氰基反应产生大量的苄基杂质，并且难以清除，严重影响质量及收率。本申请将该步骤物料溶剂变更为本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.（S）-3-甲基-（2-哌啶基苯基）-1-丁胺乙酰谷氨酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高沸点醚类溶剂包括苯甲醚、苯乙醚、正丁醚、异戊醚和正戊醚中的至少一种。
3.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述异丁基卤化镁的制备包括如下步骤：将镁、碘粒、第三溶剂和卤代异丁烷混合，制备所述异丁基卤化镁。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述卤代异丁烷包括溴代异丁烷和氯代异丁烷中的至少一种；
5.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述缩合反应的温度为40~90℃，所述缩合反应的时间为15~45h；
6.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述异丁基卤化镁中的卤元素包括氯和溴中的至少一种。
7.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述邻哌啶基苯腈与所述异丁基卤化镁的摩尔比为1:（2~5）；
8.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述还原剂包括硼氢化钾
9.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中的反应条件包括：反应温度为 20~40℃，反应时间为1~5h；
10.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述瑞格胺消旋体与所述N-乙酰-L-谷氨酸的摩尔比为1:（0.8~1.2）。
...【技术特征摘要】
1.（s）-3-甲基-（2-哌啶基苯基）-1-丁胺乙酰谷氨酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高沸点醚类溶剂包括苯甲醚、苯乙醚、正丁醚、异戊醚和正戊醚中的至少一种。
3.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，所述异丁基卤化镁的制备包括如下步骤：将镁、碘粒、第三溶剂和卤代异丁烷混合，制备所述异丁基卤化镁。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述卤代异丁烷包括溴代异丁烷和氯代异丁烷中的至少一种；
5.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述缩合反应的温度为40~90℃，所述缩合反应的时间为15~45h；...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨智慧，廖凯俊，李翔，黄博，左心雨，杨卓理，韩雅慧，易斌，
申请(专利权)人：北京斯利安药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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