有内核和外壳的剂型制造技术

在一个实施方案中，本发明专利技术的剂型包括有外表面的核以及有外表面和内表面的壳，其特征在于该壳围绕着核，使壳的内表面与核的外表面上基本有相同形状，壳的厚度范围在约１００－４００微米，剂型中壳的厚度的相对标准偏差小于约３０％，壳包含少于约５０％的结晶糖，剂型中基本不含电荷控制剂。在另一个实施方案中，剂型包括有外表面的核以及有外表面和内表面的壳，该壳围绕着核，该剂型在４０℃和相对湿度７５％的环境中暴露６０分钟，水分摄取少于约０．８％，壳的厚度范围在约１００－４００微米，剂型中壳的厚度的相对标准偏差小于约３０％，剂型中基本不含电荷控制剂，壳也基本没有隆起的接缝。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及剂型。本专利技术尤其涉及壳围绕着核的剂型，如由壳围绕着核的药物组合物。2.背景信息/专利技术背景药物技术中已知有许多种剂型，如片剂、胶囊和胶囊片(gelcap)。片剂通常指把粉末相应地压制成不同的形状。胶囊通常用二个明胶壳制造，该明胶壳是用钢杆浸入明胶使明胶包被在杆的末端制成的。明胶变硬后成为二个半壳后抽出钢杆。变硬的半壳中充填粉剂，二个半壳合起来形成胶囊。(参见HOWARD C，ANSEL等人的《药物剂型和药物释放系统》(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)(第7版，1999年)包薄膜衣的片剂在美观上、稳定性上和吞咽性上对无包衣片剂是一种改进。一种长形的、胶囊形状的薄膜包衣片剂常被称为“囊片”。典型的薄膜包衣的厚度在约5至50微米，包含各种成膜聚合物如纤维素醚等等。这些聚合物通常是通过有机溶剂的溶液或水性分散体涂敷于片剂，它们是按照如美国专利4,973,480和美国专利6,113,945公开的常规喷雾方法进行的。常规的喷雾包衣方法不给剂型带来高水平的表面光泽，薄膜厚度也受到薄膜特性和加工成本的限制。而且，对片剂的二端使用不同颜色的喷雾包衣，在商业上是不可行的。糖衣片剂，如美国专利2,925,365；3,420,931；4,456,629和3,361,631所公开的，尤其是那些经抛光处理的，例如，外层有巴西棕榈蜡包衣，通常比薄膜包衣片剂有更好的表面光泽和更厚的包衣，但是糖衣包衣加工是很消耗时间和成本的，而且制备的包衣会延迟剂型的溶出。虽然糖衣通常比薄膜包衣厚，而且有使片剂边缘变圆的效果，但糖衣片剂的整体形状取决于未加包衣的核，而且其形状与未加包衣的核是基本一致的。明胶包衣片剂，常被称为凝胶片(geltab)和胶囊片(gelcap)，是对明胶胶囊的改进，通常包括有光泽的胶状壳包衣的片剂。几种广为人知的胶囊片的例子是McNeil-PPC有限公司的以商品名Tylenol销售的基于醋氨酚的产品。生产上述凝胶片和胶囊片的一类方法包含把片剂浸入包衣溶液中，每次一半，该包衣溶液可以是二种不同的颜色，见如美国专利4,820,524；5,538,125；5,228,916；5,436,026；5,679,406；或把已有第一种颜色的片剂半途浸入第二种颜色的包衣溶液中，见如美国专利6,113,945；美国专利5,942,034和6,195,911描述的用于浸渍包衣片剂的其他方法和装置。另一类方法包括套合胶囊的各半到片剂上。见如美国专利5,415,868；6,126,767；6,080,426；5,460,824；5,464,631；5,795,588；5,511,361；5,609,010；6,245,350；和WO 97/37629。另一种生产胶囊片的方法是包被方法，该方法使用一对旋转模具把二片分离的胶状材料薄膜敷在片剂相对的两个面上，如美国专利5,146,730和5,459,983所公开的。生产胶囊片的常规方法通常是分批生产的模式，该模式使用许多孤立的设备进行独立操作。上述分批生产过程常常包括制粒、干燥、混合、压制(如用压片机)，薄膜包衣(如在包衣锅中喷雾)，浸明胶、包囊或包被、干燥和记字的操作单元。浸渍过的凝胶片和胶囊片受到包衣或包壳厚度变异的限制，也受到包衣或包壳色彩不一致的限制。用于如美国专利5,146,730和5,459,983所公开的包被方法生产凝胶片和胶囊片的薄膜配方包括以水为基础的明胶制品，该制剂在重量上有约45％的明胶和约9％的增塑剂(甘油和/或山梨醇)。据报道增塑剂在上述配方中起重要作用。增塑剂与明胶比率低导致围绕片剂核的包衣易碎，而增塑剂与明胶比率高导致围绕片剂的明胶包衣柔软，会从片剂上脱落。如果明胶包衣要贴于产品核上，则明胶配方应考虑在重量上包含40％到60％的明胶，5％到12％的增塑剂，35％到50％的水，和0.1％到3％的着色剂和色素。甘油和山梨醇可单独使用或一起混合使用。而且，其他糖和多羟基化合物可用作添加剂和增塑剂。如果要求最终产品是能显示改换的明胶包衣的药物片剂，则明胶配方中增塑剂与明胶的比率应在约1∶5的范围。上述水平的增塑剂会给包被剂型带来限制，包括会吸收水分，这会危及产品的物理和化学稳定性，同时增加了配方的成本。另一种生成核(或基质)外的壳(或包衣)的方法是WO01/57144所公开的应用静电沉积的原理生成包衣的方法。这个方法的局限在于核或壳至少有一个必须包括一种或多种“电荷控制剂”，如水杨酸金属盐，例如水杨酸锌、水杨酸镁、水杨酸钙；季铵盐；苯扎氯铵；萦氯铵；溴化三甲基十四烷基铵(西曲溴铵)；以及环糊精和它们的加合物；占壳的重量的约1％到约10％。电荷控制剂常产生不佳的味觉，而且含有电荷控制剂的壳会增加氧化，这是不利的。因此希望有不含电荷控制剂的剂型。常规的包囊和包被加工的局限在于其复杂性和高成本，壳或包衣的厚度有限，和在二片胶囊和/或包衣之间隆起的接缝。所以希望有不按照常规的包囊和包被加工方法制备的剂型。这些剂型可增加许多方面的应用，包括释放药物的剂型、营养剂和/或糖膏剂，其形式可以是凝胶片或胶囊片，包衣片剂，高强度剂型等等。而且，这些剂型拥有独特和舒适的美观特性，这在市场上是有价值的。本专利技术的目的是提供一种剂型，该剂型包括核和壳，壳围绕着核并基本贴在核的外表面上，该剂型中基本不含电荷控制剂。本专利技术的另一个目的是提供一种剂型，该剂型包括核和壳，壳围绕着核，壳也基本没有隆起的接缝。由本文在此提供的详细描述，本专利技术的其他目的、特征和优点对本领域中的熟练技术人员将是显而易见的。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术的剂型包括有外表面的核以及有外表面和内表面的壳，其特征在于该壳围绕着核，壳的内表面基本与核的外表面有相同形状，壳的厚度范围在约100-400微米，剂型中壳的厚度的相对标准偏差小于约30％，壳包含少于约50％的结晶糖，剂型中基本不含电荷控制剂。在另一个实施方案中，在核的外表面和壳的内表面之间的最大裂隙高度与最大裂隙处壳的总的理论厚度的比值小于约1∶7.5。在另一个实施方案中，核有主面，核的外表面和壳的内表面之间的最大裂隙高度与主面中心处壳的厚度的比值小于约1∶7.5。在另一个实施方案中，本专利技术的剂型包括有外表面的核以及有外表面和内表面的壳，其特征在于该壳围绕着核，该剂型在40℃和相对湿度75％的环境中暴露60分钟，水份摄取少于约0.8％，壳的厚度范围在约100-400微米，剂型中壳的厚度的相对标准偏差小于约30％，剂型中基本不含电荷控制剂，壳也基本没有隆起的接缝。在另一个实施方案中，该壳在40℃和相对湿度75％的环境中暴露60分钟，水份摄取少于约0.65％。在另一个实施方案中，核包括压制的片剂。在另一个实施方案中，剂型有腹状突起，腹状突起的第一点的第一壳厚度与腹状突起的第二点的第二厚度之间的差不大于约二个厚度中较大者的约10％。在另一个实施方案中，剂型有腹状突起，腹状突起的第一位置的第一壳厚度与腹状突起的第二位置的第二厚度之间的差不大于约50微米。在另一个实施方案中，壳表面基本没有超过主面的壳厚度约1.25倍的隆起部分。在另一个实施方案中，壳表面基本没有高度超过约50微米的隆起部分。在另一个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种剂型，包括有外表面的核以及有外表面和内表面的壳，其特征在于该壳围绕着核，壳的内表面与核的外表面上基本有相同形状，壳的厚度范围在约１００－４００微米，剂型中壳的厚度的相对标准偏差小于约３０％，壳包含少于约５０％的结晶糖，剂型中基本不含电荷控制剂。

【技术特征摘要】
US 2001-9-28 09/966,939;US 2001-9-28 09/966,509;US1.一种剂型，包括有外表面的核以及有外表面和内表面的壳，其特征在于该壳围绕着核，壳的内表面与核的外表面上基本有相同形状，壳的厚度范围在约100-400微米，剂型中壳的厚度的相对标准偏差小于约30％，壳包含少于约50％的结晶糖，剂型中基本不含电荷控制剂。2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于在核的外表面和壳的内表面之间的最大裂隙高度与最大裂隙处壳的总的理论厚度的比值小于约1∶7.5。3.如权利要求1所述的剂型，其特征在于核有主面，核的外表面和壳的内表面之间的最大裂隙高度与主面中心处壳的厚度的比值小于约1∶7.5。4.一种剂型，包括有外表面的核以及有外表面和内表面的壳，其特征在于该壳围绕着核，该剂型在40℃和相对湿度75％的环境中暴露60分钟，水分摄取少于约0.8％，壳的厚度范围在约100-400微米，剂型中壳的厚度的相对标准偏差小于约30％，剂型中基本不含电荷控制剂，壳也基本没有隆起的接缝。5.如权利要求4所述的剂型，其特征在于该壳在40℃和相对湿度75％的环境中暴露60分钟，水分摄取少于约0.65％。6.如权利要求1或权利要求4所述的剂型，其特征在于核包括压制的片剂。7.如权利要求4所述的剂型，其特征在于该剂型有腹状突起，腹状突起的第一点的第一壳厚度与腹状突起的第二点的第二厚度之间的差不大于约二个厚度中较大者的约10％。8.如权利要求4所述的剂型，其特征在于该剂型有腹状突起，腹状突起的第一位置的第一壳厚度与腹状突起的第二位置的第二厚度之间的差不大于约50微米。9.如权利要求4所述的剂型，其特征在于该壳表面基本没有超过主面的壳厚度约1.25倍的隆起部分。10.如权利要求4所述的剂型，其特征在于该壳表面基本没有高度超过约50微米的隆起部分。11.如权利要求4所述的剂型，其特征在于该核有主面，剂型有腹状突起，腹状突起上任何一点的壳厚度不大于片剂主面中心的壳厚度。12.如权利要求4所述的剂型，其特征在于该核有主面，剂型有腹状突起，腹状突起上任何一点的壳厚度与主面中心的壳厚度之间的差不超过约50微米。13.如权利要求1或权利要求4所述的剂型，其特征在于该壳基本不含湿润剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：FJ布尼克，HS索登，M托马斯，J伯克，DY李，
申请(专利权)人：麦克内尔PPC股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]