【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对kras g12c突变的活性形式具有抑制活性的4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其可药用盐，并且涉及包含其作为活性成分的药物组合物。
技术介绍
1、ras是一种具有分子量约21kda的小的单体gtp-结合蛋白，其充当分子双位开关(on/off switch)。ras可以通过结合鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)(例如sos1)的蛋白质而结合gtp，其迫使释放结合的核苷酸，并释放gdp。当ras结合gtp时，它被激活(开启)并募集和激活其它受体信号传播所必需的蛋白质，例如c-raf和pi 3-激酶。ras还具有酶活性，通过该酶活性，其切割核苷酸的末端磷酸并将其转化为gdp。转化速率通常很慢，但可以通过gtp酶活化蛋白(gap)类的蛋白质(例如rasgap)显著加速。当gtp被转化为gdp时，ras失活(关闭)。
2、ras亚家族的主要已知成员包括hras、kras和nras。其中，在许多恶性肿瘤中观察到kras的突变：95％的胰腺癌，45％的结肠直肠癌，和35％的肺癌。突变通常发生在位置12的甘氨酸残基中；特别地，在肺腺癌中，位置12的甘氨酸残基的突变占整体的约90％。在这些突变中，据报道最常发生的突变(44％)是成为半胱氨酸的突变(非专利文献(npl)1)。
3、在历史上，kras突变被认为在癌细胞中以组成型活性状态(gtp-结合的)存在。然而，最新研究表明kras g12c突变具有基础gtp酶活性。k-ras具有药物试剂可以结合的口袋结构。在口袋的一部分中，包含开关1(残基30至40)和开关2(
4、实际上，据报道ars-853结合无活性kras(gdp)的g12c突变体的半胱氨酸，从而防止无活性kras(gdp)转化为活性kras(gtp)，抑制下游信号传导，并诱导具有kras g12c突变的癌细胞的凋亡(专利文献(ptl)1和npl2)。还报道了具有喹唑啉骨架的ars-1620通过改善小鼠(ptl2和npl3)中的代谢稳定性，在表达kras g12c突变的荷瘤小鼠中发挥抗肿瘤作用(ptl 2和npl 3)。
5、然而，由于其作用模式，结合kras g12c突变的无活性形式的抑制剂可能不能对kras g12c阳性癌症患者发挥足够的作用，在所述患者中kras蛋白(gtp)的活性形式倾向于通过在临床环境中激活kras上游途径或失活gtp酶活性的而增加。事实上，据报道，在krasg12c突变细胞系(npl 2和npl 4)中，kras活性的抑制和ars-853的抗增殖作用通过egfr活化而减弱。
6、引用文献清单
7、专利文献
8、ptl 1：wo 2014/152588
9、ptl 2：wo 2015/054572
10、非专利文献
11、npl 1：nature reviews drug discovery 13(11),828-51,2014
12、npl 2：cancer discov.6(3),316-29,2016
13、npl 3：cell.172(3),578-89,2018
14、npl 4：science.351(6273),604-8,2016
技术实现思路
0、专利技术概述
1、技术问题
2、向kras蛋白的特异性kras上游输入或gap功能的异常很可能是癌症类型或患者特异性的。因此，通过gdp形式kras g12c突变抑制剂(如ars-853和ars-1620)的适当治疗可能需要精确地理解kras途径上游或下游的肿瘤特异性信号传导弱点。因此，gdp形式krasg12c突变的抑制剂将需要选择有效的患者群体，并且可能必须基于kras上游下游信号传导的弱点来选择药物组合策略。另一方面，预期针对kras g12c突变的活性形式的抑制剂g12c突变具有针对更广泛g12c阳性患者的治疗机会，即使作为单一试剂，几乎不受kras上游状态的影响。
3、因此，需要一种结合kras g12c突变的活性形式的突变半胱氨酸结合的新化合物或其盐以及包含其的药物组合物。
4、解决问题的方案
5、本专利技术涉及以下专利技术。
6、(1)抗肿瘤剂，其包含与gtp-结合的kras g12c共价结合的化合物或其可药用盐作为活性成分。
7、(2)根据(1)的抗肿瘤剂，其中所述化合物具有下式：
8、a-l1-l2-g-j
9、其中，
10、a为能够与开关2和α3-螺旋之间的区域相互作用的化学部分；
11、l1为连接基；
12、l2为连接基；
13、g为能够与gtp-结合的kras g12c的半胱氨酸12形成共价键的亲电子化学部分；
14、j为能够与gtp相互作用的化学部分。
15、(3)根据(1)或(2)的抗肿瘤剂，其中所述试剂为具有下式的化合物：
16、a-l1-l2-g-j
17、其中，g由下式表示：
18、
19、(4)根据(1)至(3)中任一项的抗肿瘤剂，其中在式a-l1-l2-g-j中，l1由具有-c(＝o)-的d表示，l2由具有-nr1-的e表示，j由nr2r3表示，并且所述化合物由式(i)表示：
20、
21、其中a为选自取代的或未取代的单环或者取代的或未取代的稠环的环系统；
22、d为具有至少一个氨基的单环，所述氨基与d和e之间的羰基结合形成酰胺，其中所述单环为未取代的或被除所述氨基之外的取代基取代，或者d为取代的或未取代的稠环；
23、e为选自取代的或未取代的单环或者取代的或未取代的稠环的环系统；
24、r1为氢或者取代的或未取代的c1-c6烷基；
25、r2和r3连接在一起形成4-至10-元饱和的杂环，其为未取代的或被1-2个独立地由ra表示的取代基取代；或
26、r2和r3独立地表示，并且r2为氢；或c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c10环烷基、c1-c10烷氧基、c6-c10芳烃、4-至10-元饱和的杂环基团、4-至10-元部分饱和的杂环基团或4-至10-元不饱和的杂环基团，其各自为未取代的或被1-2个独立地由ra表示的取代基取代；
27、r3为氢或者未取代的或被1-2个独立地由ra表示的取代基取代的c1-c6烷基；
28、ra独立地表示卤本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.抗肿瘤剂，其包含与GTP-结合的KRAS G12C共价结合的化合物或其可药用盐作为活性成分，其中所述化合物具有下式：
2.根据权利要求1的抗肿瘤剂，其中环A'与含有A3和A4的环A形成稠环，并且A1和A5为C、CH或CH2。
3.根据权利要求2的抗肿瘤剂，其中环D中的D6为C。
4.根据权利要求3的抗肿瘤剂，其中D3、D4和D5为C。
5.根据权利要求1至4中任一项的抗肿瘤剂，其中所述化合物由式(xi)表示：
6.根据权利要求1至5中任一项的抗肿瘤剂，其中A2为C。
7.根据权利要求3至6中任一项的抗肿瘤剂，其中R2和R2'连接在一起形成4-至6-元饱和的杂环，其为未取代的；或
8.根据权利要求1至7中任一项的抗肿瘤剂，其中R5为羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项的抗肿瘤剂，其中当R6的数目为两个或更多个时，两个R6可以连接在一起形成C3-C10烃环或4-至10-元饱和的杂环；或
10.根据权利要求5至9中
11.由式(x)表示的化合物：
12.根据权利要求11的化合物，其中环A'与含有A3和A4的环A形成稠环，并且A1和A5为C、CH或CH2；或其可药用盐。
13.根据权利要求12的化合物，其中环D中的D6为C；或其可药用盐。
14.根据权利要求13的化合物，其中D3、D4和D5为C；或其可药用盐。
15.根据权利要求11至14中任一项的化合物，其中所述化合物由式(xi)表示：
16.根据权利要求11至15中任一项的化合物，其中A2为C；或其可药用盐。
17.根据权利要求12至16中任一项的化合物，其中R2和R2'连接在一起形成4-至6-元饱和的杂环，其为未取代的；或
18.根据权利要求11至17中任一项的化合物，其中R5为羟基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C1-C3烷氧基；或其可药用盐。
19.根据权利要求11至18中任一项的化合物，其中，当R6的数目为两个或更多个时，两个R6可以连接在一起形成C3-C10烃环或4-至10-元饱和的杂环；或
20.根据权利要求15至19中任一项的化合物，其中所述化合物为由式(xii)表示或其盐：
21.选自以下的化合物：
22.药物，其包含权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐。
23.药物组合物，其包含权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
24.抗肿瘤剂，其包含权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
25.用于口服施用的抗肿瘤剂，其包含权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
26.根据权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐用于制备药物组合物的用途。
27.根据权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐用于制备抗肿瘤剂的用途。
28.根据权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐用于制备口服施用的抗肿瘤剂的用途。
29.权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐，用作药物。
30.权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗肿瘤。
31.权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐，用于通过口服施用治疗肿瘤。
32.抗肿瘤剂，其包含权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐，和一种或多种其它抗肿瘤剂作为活性成分。
33.抗肿瘤剂，其包含权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分，其与一种或多种其它抗肿瘤剂组合施用。
34.根据权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐和一种或多种其它抗肿瘤剂用于制备抗肿瘤剂的用途。
35.根据权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐用于制备抗肿瘤剂的用途，其与一种或多种其它抗肿瘤剂组合施用。
36.权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐和一种或多种其它抗肿瘤剂的组合，用于治疗肿瘤。
37.权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗肿瘤，其与一种或多种其它抗肿瘤剂组合施用。
38.根据权利要求1的抗肿瘤剂，其中所述肿瘤为癌症。
39.根据权利要求38的抗肿瘤剂，其中所述癌症为选自癌、鳞状细胞癌、腺癌、肉瘤、白血病、...
【技术特征摘要】
1.抗肿瘤剂，其包含与gtp-结合的kras g12c共价结合的化合物或其可药用盐作为活性成分，其中所述化合物具有下式：
2.根据权利要求1的抗肿瘤剂，其中环a'与含有a3和a4的环a形成稠环，并且a1和a5为c、ch或ch2。
3.根据权利要求2的抗肿瘤剂，其中环d中的d6为c。
4.根据权利要求3的抗肿瘤剂，其中d3、d4和d5为c。
5.根据权利要求1至4中任一项的抗肿瘤剂，其中所述化合物由式(xi)表示：
6.根据权利要求1至5中任一项的抗肿瘤剂，其中a2为c。
7.根据权利要求3至6中任一项的抗肿瘤剂，其中r2和r2'连接在一起形成4-至6-元饱和的杂环，其为未取代的；或
8.根据权利要求1至7中任一项的抗肿瘤剂，其中r5为羟基、卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基或c1-c3烷氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项的抗肿瘤剂，其中当r6的数目为两个或更多个时，两个r6可以连接在一起形成c3-c10烃环或4-至10-元饱和的杂环；或
10.根据权利要求5至9中任一项的抗肿瘤剂，其中所述化合物由式(xii)表示：
11.由式(x)表示的化合物：
12.根据权利要求11的化合物，其中环a'与含有a3和a4的环a形成稠环，并且a1和a5为c、ch或ch2；或其可药用盐。
13.根据权利要求12的化合物，其中环d中的d6为c；或其可药用盐。
14.根据权利要求13的化合物，其中d3、d4和d5为c；或其可药用盐。
15.根据权利要求11至14中任一项的化合物，其中所述化合物由式(xi)表示：
16.根据权利要求11至15中任一项的化合物，其中a2为c；或其可药用盐。
17.根据权利要求12至16中任一项的化合物，其中r2和r2'连接在一起形成4-至6-元饱和的杂环，其为未取代的；或
18.根据权利要求11至17中任一项的化合物，其中r5为羟基、卤素、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基或c1-c3烷氧基；或其可药用盐。
19.根据权利要求11至18中任一项的化合物，其中，当r6的数目为两个或更多个时，两个r6可以连接在一起形成c3-c10烃环或4-至10-元饱和的杂环；或
20.根据权利要求15至19中任一项的化合物，其中所述化合物为由式(xii)表示或其盐：
21.选自以下的化合物：
22.药物，其包含权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐。
23.药物组合物，其包含权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体。
24.抗肿瘤剂，其包含权利要求11至21中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
25.用于口服施用的抗肿瘤剂，其包含权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：柴田和朗，河合祐一，朝仓大树，杉本哲哉，江头直树，山本伦广，铃木达也，片冈裕贵，相良武，坂本俊浩，近藤瞳，C·C·F·哈姆雷特，P·施奥夫，D·G·特威格，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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