【技术实现步骤摘要】
本申请涉及精细化工与应用领域，具体涉及一种丁苯酞包合物共晶、药物组合物和应用。
技术介绍
1、丁苯酞(丁基苯肽)又称芹菜甲素，其结构与芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素结构相同，是人工合成的消旋体，其化学式为c12h14o2，分子量为190.238，cas号为6066-49-5，商品名为恩必普，是一种治疗缺血性脑卒中的新型药物，具有抗血小板聚集、恢复脑组织血液循环、改善脑神经功能之效，对急性缺血性脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用，可促进患者功能恢复。
2、丁苯酞室温下为油状液体，具有脂溶性，水溶性相对较差。目前丁苯酞有两种用药形式，一种是软胶囊口服，一种是注射液静脉滴注，注射液中药物活性成分通过与包合剂制备成包合物增加水溶性。
3、有报道公开了环糊精作为包合剂的丁苯酞包合物，该包合物可以改善水溶性，提高生物利用度，然而，该包合物的制备过程中需要加入过量的环糊精，难以与产物分离，包合率相对较低。
4、有鉴于此，有必要提供一种新型的丁苯酞包合物，制备步骤简单，一方面固化丁苯酞易于保存，另外一方面可以很好的改善水溶性和生物利用度。
技术实现思路
1、基于此，本申请的目的包括提供一种丁苯酞包合物共晶、药物组合物和应用，该丁苯酞包合物共晶有效改善了丁苯酞的水溶性、稳定性和生物利用度，且可作为中间体有利于后续制剂工艺的开发。
2、本申请的一个方面提供一种丁苯酞包合物共晶，其是通过包括如下步骤制备而成：
3、取丁苯酞溶于有机溶剂，制得丁
4、在提供分散力和加热的条件下，取包合主体成分溶于水，制得包合溶液，所述包合主体成分包括环糊精；然后向所述包合溶液中注入所述丁苯酞的有机溶液，可选地补入所述有机溶剂，得到混合溶液；
5、停止提供分散力和加热，将所得混合溶液静置。
6、在一些实施方式中，所述包合主体成分在所述包合溶液中的质量体积比为1mg/ml～100mg/ml；
7、所述丁苯酞在所述丁苯酞的有机溶液中的质量体积比为1mg/ml～20mg/ml；
8、所述混合溶液中含有丁苯酞和包合主体的摩尔比为1：(0.5～50)。
9、在一些实施方式中，所述包合主体成分为α-环糊精，所述α-环糊精在所述包合溶液中的质量体积比为40mg/ml～100mg/ml。
10、在一些实施方式中，所述丁苯酞包合物共晶的x射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：5.6±0.2°、6.7±0.2°、11.3±0.2°、11.9±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.4±0.2°、14.6±0.2°、14.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.5±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、21.1±0.2°、23.9±0.2°、27.9±0.2°、30.0±0.2°、35.2.±0.2°、36.8±0.2°、37.5±0.2°；
11、进一步，所述丁苯酞包合物共晶在水中的溶解度为2.5×103μg/ml～2.6×103μg/ml。
12、在一些实施方式中，所述包合主体成分为β-环糊精，所述β-环糊精在所述包合溶液中的质量体积比为2mg/ml～25mg/ml。
13、在一些实施方式中，所述丁苯酞包合物共晶的x射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：5.5±0.2°、6.1±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.1±0.2°、10.7±0.2°、12.1±0.2°、14.6±0.2°、15.1±0.2°、17.7±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、21.5±0.2°、23.4±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、26.0±0.2°、27.0±0.2°、29.4±0.2°；
14、进一步，所述丁苯酞包合物共晶在水中的溶解度为390μg/ml～410μg/ml。
15、在一些实施方式中，所述包合主体成分为γ-环糊精，所述γ-环糊精在所述包合溶液中的质量体积比为3mg/ml～50mg/ml。
16、在一些实施方式中，所述丁苯酞包合物共晶的x射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：7.4±0.2°、10.5±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、12.0±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°、25.4±0.2°、26.8±0.2°、27.3±0.2°、27.7±0.2°；
17、进一步，所述丁苯酞包合物共晶在水中的溶解度为，70μg/ml～90μg/ml。
18、在一些实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、乙二醇和其组合；和/或
19、所述提供分散力包括：以50rpm～1000rpm进行搅拌；和/或
20、所述加热的温度为30℃～60℃；和/或
21、所述注入丁苯酞的有机溶液的时间为0.5min～30min。
22、在一些实施方式中，所述混合溶液中有机溶剂与水的体积比为3:(7～60)。
23、在一些实施方式中，所述将所得混合溶液静置的步骤中：
24、所述静置在4℃～30℃进行；和/或
25、所述静置的时间为4h～72h。
26、在一些实施方式中，所述将所得混合溶液静置后，还包括步骤：
27、收集静置后析出的固体，可选地用水和/或析晶溶剂洗涤所述固体；然后于30-60℃干燥；
28、进一步，干燥的时间为1h～48h。
29、本申请的再一方面提供一种药物组合物，其包括：
30、1)上述任一技术方案所述的丁苯酞包合物共晶，以及
31、2)药学上可接受的载体或辅料。
32、本申请的再一方面提供上述任一技术方案所述的丁苯酞包合物共晶或药物组合物在制备用于预防和治疗因缺血缺氧导致的组织病理损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途。
33、在一些实施方式中，所述的疾病选自缺血性脑卒中、血管性痴呆、肌脊萎缩症、心绞痛和心肌梗死。
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1.一种丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述丁苯酞包合物共晶通过包括如下步骤制备而成：
2.根据权利要求1所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述包合主体成分在所述包合溶液中的质量体积比为1mg/mL～100mg/mL；
3.根据权利要求2所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述包合主体成分为α-环糊精，所述α-环糊精在所述包合溶液中的质量体积比为40mg/mL～100mg/mL。
4.根据权利要求3所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述丁苯酞包合物共晶的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：5.6±0.2°、6.7±0.2°、11.3±0.2°、11.9±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.4±0.2°、14.6±0.2°、14.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.5±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、21.1±0.2°、23.9±0.2°、27.9±0.2°、30.0±0.2°、35.2.±0.2°、36.8±0.2°、37.5±0
5.根据权利要求2所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述包合主体成分为β-环糊精，所述β-环糊精在所述包合溶液中的质量体积比为2mg/mL～25mg/mL。
6.根据权利要求5所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述丁苯酞包合物共晶的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：5.5±0.2°、6.1±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.1±0.2°、10.7±0.2°、12.1±0.2°、14.6±0.2°、15.1±0.2°、17.7±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、21.5±0.2°、23.4±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、26.0±0.2°、27.0±0.2°、29.4±0.2°；
7.根据权利要求2所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述包合主体成分为γ-环糊精，所述γ-环糊精在所述包合溶液中的质量体积比为3mg/mL～50mg/mL。
8.根据权利要求7所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述丁苯酞包合物共晶的X射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：7.4±0.2°、10.5±0.2°、11.5±0.2°、11.8±0.2°、12.0±0.2°、14.2±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、18.2±0.2°、19.2±0.2°、19.6±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、21.8±0.2°、22.4±0.2°、23.7±0.2°、24.2±0.2°、24.5±0.2°、25.4±0.2°、26.8±0.2°、27.3±0.2°、27.7±0.2°；
9.根据权利要求1～8任一项所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、异丙醇、乙二醇和其组合；和/或
10.根据权利要求1～8所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述混合溶液中有机溶剂与水的体积比为3:(7～60)。
11.根据权利要求1～8任一项所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述将所得混合溶液静置的步骤中：
12.根据权利要求1～8任一项所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述将所得混合溶液静置后，还包括步骤：
13.一种药物组合物，其特征在于，其包括：
14.权利要求1～12任一项所述丁苯酞包合物共晶、或权利要求11所述的药物组合物在制备用于预防和治疗因缺血缺氧导致的组织病理损伤或神经细胞损伤类疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自缺血性脑卒中、血管性痴呆、肌脊萎缩症、心绞痛和心肌梗死。
...【技术特征摘要】
1.一种丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述丁苯酞包合物共晶通过包括如下步骤制备而成：
2.根据权利要求1所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述包合主体成分在所述包合溶液中的质量体积比为1mg/ml～100mg/ml；
3.根据权利要求2所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述包合主体成分为α-环糊精，所述α-环糊精在所述包合溶液中的质量体积比为40mg/ml～100mg/ml。
4.根据权利要求3所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述丁苯酞包合物共晶的x射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：5.6±0.2°、6.7±0.2°、11.3±0.2°、11.9±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.4±0.2°、14.6±0.2°、14.8±0.2°、15.2±0.2°、15.6±0.2°、17.0±0.2°、17.4±0.2°、18.5±0.2°、19.3±0.2°、20.1±0.2°、21.1±0.2°、23.9±0.2°、27.9±0.2°、30.0±0.2°、35.2.±0.2°、36.8±0.2°、37.5±0.2°；
5.根据权利要求2所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述包合主体成分为β-环糊精，所述β-环糊精在所述包合溶液中的质量体积比为2mg/ml～25mg/ml。
6.根据权利要求5所述丁苯酞包合物共晶，其特征在于，所述丁苯酞包合物共晶的x射线粉末衍射图谱在下列2θ(°)角处具有特征衍射峰：5.5±0.2°、6.1±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.1±0.2°、10.7±0.2°、12.1±0.2°、14.6±0.2°、15.1±0.2°、17.7±0.2°、18.6±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、20.7±0.2°、21.5±0.2°、23.4±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、26.0±0.2°...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄永焯，申欢，刘二刚，
申请(专利权)人：中科中山药物创新研究院，
类型：发明
国别省市：
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