制备碘化造影剂和其中间体的方法技术

一种制备２，３－二羟丙氨基化合物的方法，所述方法包括如下反应步骤：（ｉ）获得烯丙氨基化合物；（ｉｉ）环氧化所述烯丙氨基化合物以生成环氧丙氨基化合物；和（ｉｉｉ）水解所述环氧丙氨基化合物来生成２，３－二羟丙氨基化合物。该方法用于生产简单的２，３－二羟丙氨基化合物如ＡＰＤ，或复杂化合物如ＢＡＰＤ（生产ｉｏｈｅｘｏｌ中的中间体）。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
按上述固体量之比进行混合，用水将其稀释到固体成分的浓度为5重量％。表8 产业上利用的可能性本专利技术的双轴取向聚酯膜具有优异的耐磨性和低聚物的抑制性，作为磁记录介质非常有用。APD已成为合成工业2，3-二羟丙氨基羰基-三碘苯基x-射线造影剂的关键试剂。然而，在生产足够高纯度(例如≥99.8％)的APD时还存在严重问题。APD生产的一个合成方法是涉及缩水甘油(1-羟基-2，3-环氧丙烷)与氨反应。不仅该反应可能爆炸，而且反应产品为APD与2-氨基-1，3-丙二醇的混合物。由于这两种氨基二醇的沸点差非常小，因此纯化该反应产品需要进行很困难的蒸馏。另一方法是将烯丙基氯环氧化，然后水解生成1-氯-2，3-丙二醇，接着用氨置换氯得到APD。然而，使用的碱性条件导致环氧化物与氨进行重整反应生成一些不需要的2-氨基产品。因此获得高纯APD同样需要进行困难的蒸馏。再一方法是避免使用环氧化物而直接由四氧化锇氧化烯丙基生成二醇(例如参见US-A-5191119(Cook Imaging))。然而该方法涉及不仅使用四氧化锇，而且用间苯二甲酰氯作为中间体。合成间苯二甲酰氯为对环境不利的反应，且在制备用于注射入病人的产品的最后一个步骤中使用剧毒四氧化锇是不能接受的。我们现已发现2，3-二羟丙氨基化合物(如APD)可在无2-氨基污染物下通过环氧化烯丙基胺接着水解生产。此外，可对烯丙氨基羰基苯基化合物进行环氧化和水解反应，因此使得在制备造影剂如iohexol时完全不必使用APD。本专利技术一方面提供一种制备2，3-二羟丙氨基化合物的方法，所述方法包包括如下反应步骤(i)获得烯丙氨基化合物；(ii)环氧化所述烯丙氨基化合物以生成环氧丙氨基化合物；和(iii)水解所述环氧丙氨基化合物以生成2，3-二羟丙氨基化合物。简而言之，本专利技术方法可将烯丙基胺作为步骤(i)的烯丙氨基起始化合物，并将APD作为步骤(iii)的2，3-二羟丙氨基产品。本专利技术详细描述为提高该反应方法的反应速率或产率，需要选取N-取代或N，N-二取代化合物作为烯丙氨基起始化合物，选取取代基以降低氮的给电子能力。烯丙氨基起始化合物优选具有一个或两个N-酰基取代基。这些取代基可小(例如含至多6个碳原子的基团)或可大(例如含至多50个碳原子的基团)，并可在水解步骤(iii)中除去或可保留于步骤(iii)的2，3-二羟丙氨基产品中。合适的酰基的例子包括烷羰基、芳羰基、芳烷羰基、烷芳羰基和芳烷芳羰基，其中任何烷基或亚烷基部分可为直链或支化的，且在烷基或亚烷基部分中不与酰羰基相邻的任何骨架碳原子可被氮或氧原子置换，或被氧基、羟基或其它基团取代，且其中芳基本身非必要地被例如硝基、卤素(例如碘)、烷氨羰基、链烯基氨羰基、氨基、烷氨基和N-烷基-酰氨基取代。芳基优选为具有6至10个环碳原子的碳环基团，烷基、亚烷基、链烯基和酰氨基优选含至多6个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、烯丙基、乙烯基、乙酰氨基等。因此这些酰基包括存在于X-射线造影剂如iohexol或这些造影剂的中间体(如预碘化化合物)中的结构。用于本专利技术方法步骤(i)的优选起始物质包括N，N-双酰基烯丙基胺(例如N，N，-双乙酰基-烯丙基胺)和1，3-双(烯丙氨基羰基)苯(如1，3-双(烯丙氨基羰基)-5-硝基苯和1，3-双(烯丙氨基羰基)-2，4，6-三碘-5-硝基苯)。N，N-双乙酰基-烯丙基胺例如可通过用乙酸酐处理烯丙基胺制备，1，3-双(烯丙氨基羰基)苯例如可通过烷基胺与间苯二甲酸二酯如甲基二酯反应制备。例如，下面的反应流程1和2说明使用本专利技术方法制备简单结构如APD和更复杂的结构如5-硝基-间苯二甲酸双(酰胺-1-丙烷-2，3-二醇)(BAPD)-生产iohexol中的一种关键中间体。BAPD的确为通常通过APD与5-硝基-间苯二甲酸或其二甲酯反应生产的中间体。流程1 流程2 本专利技术方法中氧化烯丙基可通过用各种氧化剂和/或催化剂体系进行。合适的氧化剂包括空气、氧气、过氧化氢、次氯酸和有机过氧化物如间氯过苯甲酸。氧化剂如空气、氧气和过氧化氢可用于现场生成更有效的氧化剂物质，因此，例如过氧化氢和乙酸可生成氧化剂过乙酸。对于催化剂(若使用)，可使用很多种金属和其化合物(例如氧化物、配合物等)。合适的催化剂金属的例子包括Ti、V、Mn、Fe、Co、Mo、Ru、Rh、W、Re和Os(尽管应不使用OsO4和RuO4)。对于催化剂体系的例子，可参考Venturello等人，J.Org.Chem.531553-1557(1988)、Venturello等人，Synthesis，Communications 295-297(1989年4月)、Palocki JACS 1169333-9334(1994)和Bernadou JACS 1169375-9376(1994)。选取催化剂在很大程度上取决于是否将二醇氨基(diolamino)产品本身用作造影剂，或是造影剂最后一步的中间体。在这些情况下，应避免使用剧毒催化剂。可使用本专利技术方法生产的环氧丙氨基羰基苯基化合物，例如化合物BAAE，本身是新的并构成本专利技术又一方面。类似地，产品5-NIPDA也是新的并构成本专利技术再一方面。尽管本专利技术方法的预定最终产品为APD，由于这是一种可容易通过蒸馏除去起始物质和催化剂污染物的小分子，因此可用催化剂如OsO4和RuO4对烯丙基、氨基化合物(例如烯丙基胺、N-乙酰基-烯丙基胺或N，N-双乙酰基烯丙基胺)直接进行2，3-二羟基化。因此，本专利技术进一步提供一种制备APD的方法，包括对非必要的N-酰基化或N，N-双酰基化烯丙基胺进行2，3-双羟基化，和(若需要)水解N-酰基或N，N-双酰基-2，3-二羟丙基胺反应产品。在本专利技术方法中，水解步骤-步骤(iii)可用常规水解技术，例如酸催化进行。可选取水解条件以除去或保留环氧丙氨基N上的任何酰基取代基。为生产2，3-二羟丙氨基X-射线造影剂，特别是含1-(2，3-二羟丙氨羰基)-2，4，6-三碘苯基结构成分的非离子造影剂如iohexol、iopentol和iodixanol，本专利技术方法可包括下列步骤中的一个或多个(iv)碘化2，3-二羟丙氨基羰基苯基化合物；(v)将2，3-二羟丙氨基羰基苯基化合物中的苯基取代基转化为溶剂化基团，如羟基化和/或烷氧基化基团，如烷氨基羰基或烷羰基氨基(非必要地带有N-酰基取代基，例如CH3CO)；和(vi)使两个2，3-二羟丙氨基羰基苯基化合物共轭生成二聚体。因此，正如Haavaldsen描述的(上文)，非离子造影剂可按照如下工艺流程生产 其中若已预先，例如在生产5-硝基间苯二甲酸双酯起始产品(1)之前已进行了碘化，或在步骤(A)、(B)或(C)之前已进行碘化，可略去步骤(D)。(Haavaldsen(上文)建议在步骤(C)之前进行碘化)。在上述流程中的R基团可以不同。选取的具体基团显然取决于所需的末端产品。因此在使用本专利技术方法生产iohexol时，步骤(A)方便地涉及5-NIPDE与烯丙基胺反应生产5-NIPDA，环氧化为BAAE并水解生产BAPD，然后将其还原、乙酰化、N-羟烷基和碘化。这里提及的专利和其它文献作为参考引入。现在参考如下非限制性实施例进一步描述本专利技术。起始产品、中间体和末本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备２，３－二羟丙氨基化合物的方法，所述方法包括如下反应步骤：（ｉ）获得烯丙氨基化合物；（ｉｉ）环氧化所述烯丙氨基化合物以生成环氧丙氨基化合物；和（ｉｉｉ）水解所述环氧丙氨基化合物以生成２，３－二羟丙氨基化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：戴维R莱恩，贾尼斯瓦西莱维斯基斯，
申请(专利权)人：耐克麦德英梅金公司，
类型：发明
国别省市：NO[挪威]