【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及式(i)所示的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐。该类化合物为nlrp3抑制剂，可用于nlrp3介导的疾病的治疗，包括肿瘤、病原体感染和/或脱发其中的一种或多种。
技术介绍
1、nlrp3属于nod样受体蛋白家族，是近几年来研究最多的一种细胞内模式识别受体，其在识别病原相关分子模式(pamps)或者宿主来源的危险信号分子模式(damps)后招募凋亡相关斑点样蛋白(asc)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)组装成炎症小体，同时释放出活化后的炎性细胞因子il-1β和il-18，引起炎症反应。
2、炎症是机体对于刺激的防御反应，包括感染性炎症和无菌型炎症。炎症主要表现为红肿热痛及功能障碍，通常是由于血管内皮细胞通透性增加、血浆中的免疫细胞渗出导致的。组织修复后炎症反应会快速结束，但是过度的细胞因子产生会导致炎症风暴，对机体造成损伤。炎症失调是多种人类疾病的重要发病机制。
3、在诸多炎症和炎症性疾病中观察到异常的nlrp3炎性体激活，且il-1β和il-18的过度产生也参与和促进了各种疾病的发生与发展，包括热隐蛋白相关周期性综合征；镰状细胞疾病；自身免疫性疾病如全身性红斑狼疮和银屑病；肝病如慢性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎和酒精性肝病；炎症性关节炎相关疾病，如痛风、软骨钙质沉着病、骨关节炎和类风湿关节炎；肾病如高草酸尿症、狼疮性肾炎、高血压性肾病、血液透析相关炎症和糖尿病性肾病；神经炎症相关疾病如脑感染、急性损伤和神经退行性疾
4、本质上为炎症或免疫性的疾病通常难以高效地诊断或治疗。大多数治疗方法包括治疗症状、减慢疾病的进展、改变生活方式和作为最后手段的手术，亟需更加高效有效的手段对这类疾病进行治疗。
5、因此，开发nlrp3炎症小体抑制剂以针对这类伴有炎症病理特征的疾病中具有一定的治疗潜力。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题在于，提供一种结构全新的哒嗪酮类衍生物，可作为nlrp3抑制剂用于疾病的治疗。
2、为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案具体如下：
3、为式(i)所示的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
4、
5、其中：
6、r1独立地选自h、c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c1-c8杂烷基、c3-c10环烷基、4-10元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；所述c1-c8烷基、c2-c8烯基、c2-c8炔基、c1-c8杂烷基、c3-c10环烷基、4-10元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：h、卤素、-or3、-sr3、-cn、-c(o)or3、-nhc(o)or3、-nhc(o)nr3r4、-nhs(o)2r3、-nr3r4、-c(o)nr3r4、-c(o)r3、-s(o)2r3或-s(o)2nr3r4；
7、优选地，r1独立为
8、其中ra独立地选自h、c1-c4烷基、c1-c6杂烷基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、-c(o)or3、-c(o)nr3r4、-c(o)r3、-s(o)2r3或-s(o)2nr3r4，所述c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、c3-c6环烷基或4-6元杂环基被独立选自以下的一个或多个取代基取代：h、卤素或-or3；优选地，ra独立为-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、
9、rb独立地选自h、卤素、-cn、-or3、-nr3r4、c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基；所述c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、c6-c10芳基或5-10元杂芳基被独立选自以下的一个或多个取代基取代：h、卤素或-or3；优选地，rb独立为h、f、cl、-oh、-ch3、-och3、-cf3、-och2cf3、-ochf2、-nh2、-nh(ch3)、-n(ch3)2、-nhc(o)ch3、-c(o)oh或-c(o)och3。
10、rc、rd分别独立地选自h、卤素、-or3、-nr3r4、c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、c3-c6环烷基或4-6元杂环基；所述c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、c3-c6环烷基或4-6元杂环基被独立选自以下的一个或多个取代基取代：h、卤素或-or3；rc独立为h、f、cl、-ch3、-och3、-cf3、-ocf3、-ochf2或-n(ch3)2。
11、re独立地选自h、卤素、c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、c3-c6环烷基、4-6元杂环基、-or3、-nr3r4、-c(o)or3、-oc(o)nr3r4、-nhc(o)nr3r4、-nhc(o)or3、-nhs(o)2r3、-nr3r4、-c(o)nr3r4或-c(o)r3，所述c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、c3-c6环烷基或4-6元杂环基被一至三个or3或卤素取代；优选地，re独立为h、f、cl、-oh、-ch3、-och3、-cf3、-och2cf3、-ochf2、-nh2、-nhs(o)2ch3、-nhc(o)ch3、-ch2c(o)oh、-c(o)oh、-c(o)och3、-c(o)nh2、-c(o)n(ch3)2或
12、进一步优选地，r1独立为
13、r2独立地选自h、卤素、-cn、-nr3r4、-c(o)r3、-c(o)or3、-c(o)nr3r4、c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c3-c6环烷基、c2-c4烯基、c1-c6杂烷基或4-6元杂环基，所述c1-c4烷基、c1-c4烷氧基、c3-c6环烷基、c2-c4烯基、c1-c6杂烷基或4-6元杂环基被任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：h、卤素、-or3或-nr3r4；优选地，r2独立为乙基、异丙基、环丙基、
14、r3、r4独立地选自h、c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、c3-c6环烷基或4-6元杂环基，所述c1-c4烷基、c1-c6杂烷基、c3-c6环烷基或4-6元杂环基被被独立选自以下的一个或多个取代基取代：h、卤素、-or3；优选地，r3、r4分别独立为甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟乙基、二氟乙基、甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基或环丙基。
15、r6、r7分别独立地选自h、卤素、氰基、c1-c4烷基、c1-c6杂烷基或r6、r7与所连碳原子形成的c3-c6环烷基或3-6元杂环基；所述本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.本专利技术特别提供了式(I)所示的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐具有式(II)的结构：
3.根据权利要求1所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(III)的结构：
4.根据权利要求1-3任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1优选自
5.根据权利要求1-4任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1进一步优选自
6.根据权利要求1-5任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2优选自乙基、异丙基、环丙基、
7.根据权利要求1-6任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于R5优选自Br、I、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、-CF3、-CHF2、
8.根据权利要求
9.根据权利要求1或2所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于优选自
10.根据权利要求1或3所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于优选自
11.根据权利要求1-10任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，具有式(II-1)的结构：
12.根据权利要求1-11任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，具有式(II-1-1)的结构：
13.根据权利要求1-12任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，具有式(II-2)的结构：
14.根据权利要求1-13任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，具有式(II-3)的结构：
15.根据权利要求1-14中任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物、同位衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于优选自以下结构：
16.一种药物组合物，包含至少一种如权1-15中任一项所述的活性组分及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
17.一种制备如权利要求1-15中任一项所述的化合物或权16所述的药物组合物在预防或治疗与NLRP3相关的疾病中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述的药物用于预防或治疗炎症性疾病或伴随有炎症反应的疾病。
19.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述的药物用于预防或治疗癌症。
20.根据权利要求18所述的用途，其特征在于，所述的炎症性疾病或伴随有炎症反应的疾病，包括但不限于慢性肝病、肝纤维化、病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝炎、酒精性脂肪肝炎、酒精性肝病、炎症性关节炎、痛风、软骨钙质沉着病、骨关节炎、类风湿关节炎、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、镰状细胞疾病、血小板减少症、动脉粥样硬化、I型和II型糖尿病及相关并发症(例如心衰、视网膜病、糖尿病足)、外周动脉疾病、急性心力衰竭和高血压、高草酸尿症、狼疮性肾炎、高血压性肾病、急性肾损伤、慢性肾炎、血液透析相关炎症、糖尿病性肾病、间质性膀胱炎、结直肠炎、多发性肌炎、皮肌炎、脑感染、颅脑急性损伤、慢性偏头痛、神经病理性疼痛、多发性硬化症、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿舞蹈症、机械性创伤愈合、烧伤、疤痕形成、痤疮、化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、脂溢性皮炎、施尼茨勒综合征、全身性红斑狼疮、银屑病、干眼病、角膜炎、葡萄膜炎、青光眼、新冠病毒肺炎及细胞因子释放综合征、慢性阻塞性肺病、急性肺损伤、支气管炎、哮喘、结节病、年龄相关黄斑变性或热隐蛋白相关周期性综合征。
21.根据权利要求19所述的用途，其特征在于，所述的癌症疾病，包括但不限于骨髓增生性肿瘤、髓性白血病、肺癌、鼻咽癌、喉癌、食道癌、胆管癌、口腔癌、头颈癌、间皮瘤、肾上腺皮质癌、肾癌、肝癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、皮肤癌、淋巴瘤、膀胱癌、小肠癌、软组织肉瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、骨肉瘤、前列腺癌或睾丸癌。
...【技术特征摘要】
1.本发明特别提供了式(i)所示的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐具有式(ii)的结构：
3.根据权利要求1所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(iii)的结构：
4.根据权利要求1-3任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于r1优选自
5.根据权利要求1-4任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于r1进一步优选自
6.根据权利要求1-5任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于r2优选自乙基、异丙基、环丙基、
7.根据权利要求1-6任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于r5优选自br、i、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、-cf3、-chf2、
8.根据权利要求1-7任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于r6、r7分别独立地优选自h、f、甲基、乙基、三氟乙基、甲氧基乙基、或r6、r7与所连碳原子形成的环丙基、环氧乙烷、环丁基、环戊基、
9.根据权利要求1或2所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于优选自
10.根据权利要求1或3所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，其特征在于优选自
11.根据权利要求1-10任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，具有式(ii-1)的结构：
12.根据权利要求1-11任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，具有式(ii-1-1)的结构：
13.根据权利要求1-12任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐，具有式(ii-2)的结构：
14.根据权利要求1-13任一项所述的哒嗪酮类衍生物及其前药、异构体、溶剂化物或其药学上可接受...
【专利技术属性】
技术研发人员：张冯敏，张思成，何聪，程迪迪，
申请(专利权)人：杭州百新生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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