【技术实现步骤摘要】
本公开涉及抗tmem106b抗体和此类抗体的治疗用途。
技术介绍
1、跨膜蛋白106b(tmem106b)是2型单次跨膜糖蛋白，主要存在于晚期胞内体和溶酶体的膜内。(参见例如，lang等人,2012,j biol chem,287:19355-19365；chen-plotkin等人,2012,j neurosci,32:11213-11227；brady等人,2013,human molecular genetics,22:685-695。)tmem106b在人体组织中广泛表达，并且在大脑的神经元、神经胶质细胞以及内皮和血管周细胞中的表达尤其令人关注。tmem106b在哺乳动物中是高度保守的，人类蛋白质与食蟹猴变体共有99％的序列同一性，而与鼠科动物直系同源物则共有97％的序列同一性。
2、tmem106b具有预计在(人类tmem106b；seq id no:1的)氨基酸残基1-92的范围内的胞质结构域、预计在氨基酸残基96-117的范围内的跨膜结构域以及预计在氨基酸残基118-274的范围内的腔结构域。翻译后n-糖基化位点(n-x-t/s)的五个序列基序跨越它的腔结构域。简单聚糖被添加至三个天冬酰胺残基(n145、n151和n164)，并且对于tmem106b定位不是关键的。复合聚糖被添加至n183和n256处的大多数c-末端基序；n183上的复合聚糖的丧失会损害tmem106b至胞内体/溶酶体的正向运输，并且导致内质网保留。另外，n256复合糖基化对于适当的tmem106b分选是必要的。(参见例如，nichol
3、tmem106b的功能尚未完全表征。最近的报道展示了tmem106b通过抑制沿树突的溶酶体运输而在树突分支、形态发生和维持中的作用。(参见例如，brady等人,2013,humanmolecular genetics,126:696-698；schwenk等人,2014,embo j,33:450-467；clayton等人,2018,brain 141(12):3428-3442。)
4、tmem106b已显示出与多种蛋白质相互作用，这些蛋白质包括但不限于前颗粒蛋白(grn)、其他tmem106蛋白家族成员(诸如tmem106a和tmem106c)、网格蛋白重链(cltc)、脂肪细胞蛋白2的μ1亚基(ap2m1)、带电的多囊体蛋白2b(chmp2b)、微管相关蛋白6(map6)、溶酶体相关膜蛋白1(lamp1)和液泡-atp酶亚基辅助蛋白1(v-atp酶ap1)。
5、tmem106b在遗传上与多种病症和疾病(尤其是神经退行性病症)相关。此类病症包括但不限于以存在病理性tdp-43包涵体(即，tdp-43蛋白质病；反式活化响应dna结合蛋白43)为特征的病状、额颞叶退化(ftld)、具有tdp-43包涵体的ftld(ftld-tdp)(包括前颗粒蛋白(grn)或c90rf72突变导致的ftld-tdp)、tdp-43蛋白质病、阿尔茨海默氏病。路易体痴呆(lbd)、海马硬化(hpscl)、衰老的海马硬化(hs-老化)、低髓鞘化脑白质营养不良以及各种病症中的认知缺损(诸如肌萎缩性侧索硬化(als))。tmem106b也与非小细胞肺癌中的转移相关(kundu等人,2016；nature commun.2018；9:2731,cancer research,proceedingsof the 107th annual meeting of the american association for cancer research,文摘号688)。tmem106b还与cte患者中的慢性创伤性脑病变(cte)相关的神经病理学和痴呆(包括at8τ沉积、cd68细胞密度和psd-95浓度的变化)相关(cherry等人,2018,actaneuropathol commun.6:115)。
6、因此，需要靶向tmem106b的疗法(包括特异性结合tmem106b的治疗性抗体)和/或能够抑制tmem106b的活性(诸如通过降低tmem106b蛋白水平或功能或通过阻断或减少tmem106b与它的配体或结合配偶体中的一者或多者的结合，或者以其他方式调节它的配体或结合配偶体中的一者或多者的有效浓度)的疗法，以治疗与tmem106b活性相关的各种疾病、病症和病状。
7、本文引用的所有参考文献，包括专利申请和出版物，据此以引用的方式整体并入。
技术实现思路
1、本公开总体涉及抗tmem106b抗体和使用此类抗体的方法。本文提供的方法可用于预防神经退行性疾病、病症或病状，降低神经退行性疾病、病症或病状的风险或者治疗患有神经退行性疾病、病症或病状的个体。在一些实施方案中，本专利技术提供了一种用于预防疾病、病症或损伤，降低疾病、病症或损伤的风险或者治疗患有疾病、病症或损伤的个体的方法，所述疾病、病症或损伤选自由以下各项组成的组：神经退行性疾病、以存在tdp-43包涵体为特征的病症、tdp-43蛋白质病、炎性细胞碎片或蛋白质聚集体、循环骨髓细胞异常、不健康的衰老、额颞叶退化(ftld)、额颞叶痴呆(ftd)、具有前颗粒蛋白突变的ftd、具有c90rf72突变的ftd、具有tdp-43包涵体的额颞叶退化、海马硬化(hpscl)、衰老的海马硬化(hs-衰老)、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、认知缺损、年龄相关的认知缺损、年龄相关的脑萎缩、年龄相关的性状(包括但不限于炎症)、神经元缺失和认知缺陷(诸如在不存在已知的脑疾病的情况下的认知缺陷，包括老年个体的额叶大脑皮质的认知缺陷、肌萎缩性侧索硬化中的认知缺损、慢性创伤性脑病变(cte)中的认知缺损)、与tmem106b的过表达或活性增加相关的疾病、病症和病状、低髓鞘化病症、癌症和转移，所述方法包括将治疗有效量的抗tmem106b抗体施用于有需要的个体。
2、因此，本公开的某些方面涉及一种分离的(例如，单克隆)抗tmem106b抗体，其中所述抗tmem106b抗体具有选自由以下各项组成的组的性质：降低tmem106b的细胞水平、降低tmem106b的细胞内水平、抑制或减少tmem106b与它的配体或结合蛋白中的一者或多者的相互作用以及它们的任何组合。
3、在可以与前述实施方案中的任一者组合的某些实施方案中，抗体降低tmem106b的细胞表面水平、降低tmem106b的细胞内水平、降低tmem106b的总水平、降低tmem106b的胞内体水平、降低tmem106b的溶酶体水平或它们的任何组合。在可以与前述实施方案中的任一者组合的某些实施方案中，抗tmem106b抗体诱导tmem106b降解、tmwm106b切割、tmem106b内化、tmem106b下调或它们的任何组合。在可以与前述实施方案中的任一者组合的某些实施方案中，抗tmem106b抗体降低体内tmem106b的细胞水平。在可以与前述实施方案中的任一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种结合至人类TMEM106B的分离的抗体，其中所述抗体降低TMEM106B的细胞表面水平或降低TMEM106B的胞内水平。
2.一种结合至人类TMEM106B的分离的抗体，其中所述抗体结合至人类TMEM106B的氨基酸序列NITNNNYYSVEVENI(SEQ ID NO:324)、TIIGPLDMKQI(SEQ ID NO:325)、VTCPTCQGTGRIPRG(SEQ ID NO:326)、(ALIPYSDQRLR(SEQ ID NO:327)、(KRTIYLNITNT(SEQID NO:328)、YQYVDCGRNTT(SEQ ID NO:329)、(LSHLPLHSSKEDAYD(SEQ ID NO:332)、(NYYSVE(SEQ ID NO:334)、(VIAEEM(SEQ ID NO:335)、(IKVHNIVLMMQVTVT；SEQ ID NO:336)、(IGVKSAYVSYDVQKR；SEQ ID NO:337)、(QLGQSEYLNVLQPQQ(SEQ ID NO:338)、(VIAEEMSYMYD(SEQ ID NO:340)、(NIT
3.一种分离的抗TMEM106B抗体，其中所述抗TMEM106B抗体包含选自由以下各项组成的组的抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个HVR：TM-1、TM-2、TM-3、TM-4、TM-5、TM-6、TM-7、TM-8、TM-9、TM-10、TM-11、TM-12、TM-13、TM-14、TM-15、TM-16、TM-17、TM-18、TM-19、TM-20、TM-21、TM-22、TM-23、TM-24、TM-25、TM-26、TM-27、TM-28、TM-29、TM-30、TM-31、TM-32、TM-33、TM-34、TM-35、TM-36、TM-37、TM-38、TM-39、TM-40、TM-41、TM-42、TM-43、TM-44、TM-45、TM-46、TM-47、TM-48、TM-49、TM-50、TM-51、TM-52和TM-53。
4.一种结合至人类TMEM106B的分离的抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中所述重链可变区包含选自由SEQ ID NO:225-268组成的组的氨基酸序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变区包含选自由SEQ ID NO:269-314组成的组的氨基酸序列。
7.一种结合至人类TMEM106B的分离的抗体，其中所述抗体与如权利要求1-6中任一项所述的抗体中的一者或多者竞争与人类TMEM106B的结合。
8.一种结合至人类TMEM106B的分离的抗体，其中所述抗体结合与如权利要求1-7中任一项所述的抗体基本上相同或重叠的TMEM106B表位。
9.如权利要求1-8中任一项所述的抗体，其中所述抗体减少或抑制TMEM106B和至少一种TMEM106B配体或结合配偶体的相互作用或结合。
10.如权利要求9所述的抗体，其中所述TMEM106B配体或结合配偶体选自由以下各项组成的组：前颗粒蛋白、TMEM106A、TMTM106C、网格蛋白重链、脂肪细胞蛋白2的μl亚基、CHMP2B、微管相关蛋白6、溶酶体相关膜蛋白1和液泡-ATP酶辅助蛋白1。
...【技术特征摘要】
1.一种结合至人类tmem106b的分离的抗体，其中所述抗体降低tmem106b的细胞表面水平或降低tmem106b的胞内水平。
2.一种结合至人类tmem106b的分离的抗体，其中所述抗体结合至人类tmem106b的氨基酸序列nitnnnyysveveni(seq id no:324)、tiigpldmkqi(seq id no:325)、vtcptcqgtgriprg(seq id no:326)、(alipysdqrlr(seq id no:327)、(krtiylnitnt(seqid no:328)、yqyvdcgrntt(seq id no:329)、(lshlplhsskedayd(seq id no:332)、(nyysve(seq id no:334)、(viaeem(seq id no:335)、(ikvhnivlmmqvtvt；seq id no:336)、(igvksayvsydvqkr；seq id no:337)、(qlgqseylnvlqpqq(seq id no:338)、(viaeemsymyd(seq id no:340)、(nitnnnyysve(seq id no:341)、(nivlmmqvtv(seq id no:342)、(vtcptcqgtgr(seq id no:343)、(ylnitntlnit(seq id no:344)、(nivlmm(seq id no:345)、(vsydvqkrtiyln(seq id no:346)、(tvptviaeemsymyd(seq id no:347)、(eftgrdsvtcp(seq id no:348)或(cqgtgriprgqe(seq id no:349)内的一个或多个氨基酸。
3.一种分离的抗tmem106b抗体，其中所述抗tmem106b抗体包含选自由以下各项组成的组的抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个hvr：tm-1、tm-2、tm-3、...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·罗森萨尔，E·布朗，T·施瓦贝，A·耶尔，H·雷因，
申请(专利权)人：艾莱克特有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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