【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种黄体酮螺环化合物及其纳米制剂以及制备方法和应用，属于甾族化合物。
技术介绍
1、甾体类药物广泛用于医药工业领域，具有多种药理活性。黄体酮(ⅱ，progesterone)又称孕酮、黄体激素，化学名为孕甾-4-烯-3,20-二酮，是治疗和预防妊娠流产和习惯性流产的一线药物，也用于痛经、经血过多或血崩症、闭经、经前综合征、排卵停止所致月经紊乱、乳腺病等。临床研究发现，黄体酮的适应症不仅限于妇科疾病，还可用于治疗男性相关疾病、肾绞痛、输尿管结石和顽固性肝硬化腹水、腹绞痛、脑外伤、哮喘、利尿等疾病。最近的研究表明，黄体酮还具有保护中枢神经系统、抑制癫痫发作、改善慢性呼吸衰竭、糖尿病和睡眠呼吸暂停综合征等症状。黄体酮分子式为c21h30o2，其结构式如式(ii)所示：
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3、中国专利申请cn108159058a报道了黄体酮及其药学上可接受的衍生物具有抑制缺氧诱导因子hif-1α表达的作用，进而在抑制气道重塑方面具有非常重要的意义，同时可以用于制备预防或治疗癌症、腹主动脉瘤(aaa)疾病、衰老期间的骨骼萎缩、改善癌症患者的长期存活、类风湿性关节炎、慢性肺病、妊娠相关疾病和炎症性肠病的药物。
4、可以预见，具有黄体酮类似结构的化合物很可能具有药理活性，进一步研发新型有效的治疗药物具有重大的意义。
技术实现思路
1、有鉴于此，针对现有抗肿瘤技术中所存在的上述缺陷，本专利技术提供了一种新的黄体酮螺环化合物及其纳米制剂，该化合物作为黄体酮类的衍生
2、为了实现上述目的，本专利技术提供了一种黄体酮螺环化合物，该螺环化合物为黄体酮衍生物及其水合物、前药以及药学上可接受的盐，所述黄体酮螺环化合物为黄体酮的螺环二聚体，其结构式如式(i)所示：
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4、在本专利技术的黄体酮螺环化合物的优选技术方案中，优选地，所述黄体酮螺环化合物为螺环中心碳的手性r型。
5、体外抗肿瘤试验表明：该黄体酮螺环化合物具有较明显的抑制乳腺癌细胞增殖的作用。体外抗肿瘤实验所用的细胞株为国际通用的肿瘤细胞株—人乳腺癌细胞mcf7，肺癌耐奥西替尼hcc827r以及肺癌对奥西替尼敏感株hcc827s。
6、根据本专利技术的第二方面，本专利技术提供了一种纳米制剂(即，药物组合物)，所述纳米制剂包含所述黄体酮螺环化合物。
7、在本专利技术的纳米制剂的优选技术方案中，优选地，所述黄体酮螺环化合物为所述黄体酮螺环化合物的纳米胶束和所述黄体酮螺环化合物的固态脂质纳米粒。
8、在本专利技术的纳米制剂的优选技术方案中，优选地，所述黄体酮螺环化合物的纳米胶束的粒径分别为57.3±6.4nm，所述黄体酮螺环化合物的固态脂质纳米粒的粒径分别为185.7±9.4nm。
9、在本专利技术的纳米制剂的优选技术方案中，优选地，所述黄体酮螺环化合物的纳米胶束的有效剂量为50μm，所述黄体酮螺环化合物的固态脂质纳米粒的有效剂量为5μm。
10、根据本专利技术的第三方面，本专利技术还提供了一种如式(i)所示的黄体酮螺环化合物的制备方法，所述制备方法包括：将6-(n-甲基-n-苯基)-胺甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(iv)用二氯甲烷溶解后，滴加三氟乙酸，然后保温反应直至反应结束，减压蒸除大部分三氟乙酸后，萃取洗涤，浓缩至干，得到黄体酮螺环化合物粗品。该黄体酮螺环化合物粗品可通过柱层析等方法提纯得到黄体酮螺环化合物精品。上述反应过程可表示为：
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12、根据本专利技术的第四方面，本专利技术还提供了一种黄体酮螺环化合物在制备用于预防肿瘤的药物中的应用。
13、实验表明：本专利技术所提供的黄体酮螺环化合物具有明显的抑制肿瘤的效果，实验方法采用国际通用的cck8法进行检测。
14、本专利技术黄体酮螺环化合物水溶性较低，口服生物利用度较差，针对这个缺陷，我们采用2种措施：1)制备极性较大的衍生物肟，以增加其水溶性和生物利用度；2)制备本化合物的纳米制剂，包括作为活性成分的黄体酮螺环化合物和/或其水合物、前药以及药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。上述黄体酮螺环化合物配以药用辅料以及药学上或生理学上可接受的载体，以常规的制备工艺制备成药剂学上的任何一种剂型。
15、本专利技术黄体酮螺环化合物及其纳米制剂具有较强的抑制癌细胞的能力，为研制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物，具有重要意义。
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1.一种黄体酮螺环化合物，其特征在于，所述黄体酮螺环化合物为黄体酮的螺环二聚体，其结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的黄体酮螺环化合物，其特征在于，所述黄体酮螺环化合物为螺环中心碳的手性R型。
3.一种纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂包含根据权利要求1或2所述黄体酮螺环化合物。
4.根据权利要求3的纳米制剂，其特征在于，所述黄体酮螺环化合物为所述黄体酮螺环化合物的纳米胶束和所述黄体酮螺环化合物的固态脂质纳米粒。
5.根据权利要求4的纳米制剂，其特征在于，所述黄体酮螺环化合物的纳米胶束的粒径分别为57.3±6.4nm，所述黄体酮螺环化合物的固态脂质纳米粒的粒径分别为185.7±9.4nm。
6.根据权利要求3-4任一所述的纳米制剂，其特征在于，所述黄体酮螺环化合物的纳米胶束的有效剂量为50μM，所述黄体酮螺环化合物的固态脂质纳米粒的有效剂量为5μM。
7.一种根据权利要求1或2所述黄体酮螺环化合物的制备方法，其特征在于，将6-(N-甲基-N-苯基)-胺甲基-孕甾-4-烯-3,20-二酮(IV)用二
8.一种如权利要求1-2任一所述的黄体酮螺环化合物和如权利要求3-6任一所述的纳米制剂在制备用于预防肿瘤的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种黄体酮螺环化合物，其特征在于，所述黄体酮螺环化合物为黄体酮的螺环二聚体，其结构式如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的黄体酮螺环化合物，其特征在于，所述黄体酮螺环化合物为螺环中心碳的手性r型。
3.一种纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂包含根据权利要求1或2所述黄体酮螺环化合物。
4.根据权利要求3的纳米制剂，其特征在于，所述黄体酮螺环化合物为所述黄体酮螺环化合物的纳米胶束和所述黄体酮螺环化合物的固态脂质纳米粒。
5.根据权利要求4的纳米制剂，其特征在于，所述黄体酮螺环化合物的纳米胶束的粒径分别为57.3±6.4nm，所述黄体酮螺环化合物的固态脂质纳米粒的粒径分别...
【专利技术属性】
技术研发人员：虞国棋，沈润溥，沈华良，胡凯，谢孟雨，徐慧婷，罗艳娟，商甜波，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：
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