本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体为一种基于孟德尔随机化原理分析的药物靶点筛选方法。本发明专利技术具体包括：获取该蛋白的pQTL数据和一群疾病的GWAS数据；采用双样本孟德尔随机化方法对所述pQTL数据和GWAS数据进行分析，得到因果蛋白的初步结果；采用阳性对照分析，确定使用pQTL数据模拟出来的是抑制子效应；采用复制分析方法、敏感性分析方法等对初步结果进行分析，以确认因果关系；采用表型‑孟德尔随机化方法分析该蛋白抑制子的潜在治疗作用和副作用。本发明专利技术还提供相应的药物靶点筛选系统。本发明专利技术具体了明确S100A4抑制子对类风湿性关节炎和骨关节炎有治疗作用，为这两种关节炎的药物靶点提供新的方向。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种药物靶点的筛选方法。
技术介绍
1、常见的关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎，而这些关节炎对社会和个人带来沉重的负担，并且缺乏安全有效的药物。
2、s100a4在许多和关节炎有关的细胞中表达，如巨噬细胞、成纤维细胞。细胞内s100a4表达会和很多靶点结合，引起炎性细胞的浸润和炎症因子的释放。细胞外s100a4可以激活nf-κb通路，从而引起炎症。
3、已经有研究显示s100a4和许多关节炎有关，但是s100a4和各类关节炎的因果关系未知，s100a4作为药物靶点来治疗关节炎也未被探究过。
4、得益于pqtl数据的快速发展，我们可以使用pqtl数据来模拟血浆某种蛋白质的水平，另外，我们可以使用孟德尔随机化探究某种血浆蛋白质和一群疾病的因果关系。而且可以用阳性对照实验来检验暴露模拟的是抑制子还是增强子。
5、目前药物靶点的初步验证可以通过分子生物学实验和动物学实验来完成，而验证一个蛋白抑制子对疾病的影响可以通过随机对照实验来完成。前者较为简单，但是可信度不够，后者非常可信，但是存在花费时间长、耗费人力物力等问题。
6、现在并没有一种简单易行可信的方法来探究一个蛋白作为药物靶点时其对疾病的治疗效果、潜在副作用和治疗作用。本专利技术提供一种简单有效方法可以用来评估一个蛋白抑制子的治疗作用、潜在其他治疗作用和副作用，并以s100a4抑制子对关节炎的作用进行举例说明。
技术实现思路
1、本专利技术目的在于提供一种基于孟德尔随机化原理分析的药物靶点筛选方法。
2、本专利技术提供的药物靶点筛选方法，根据孟德尔随机化理论分析血浆某种蛋白与一群疾病关系，确定其作为某种疾病的药物靶点，并予验证，具体步骤为：
3、步骤1，获取该蛋白的pqtl数据[1-3]和一群疾病的gwas数据[4-9]；
4、步骤2，采用双样本孟德尔随机化方法[10]对所述pqtl数据和gwas数据进行分析，得到因果蛋白的初步结果；
5、步骤3，采用阳性对照分析，确定使用pqtl数据模拟出来的是抑制子效应；
6、步骤4，采用复制分析方法[11]、steiger filtering分析方法[12]、敏感性分析方法[13-15]，以及pqtl和eqtl重叠程度评估方法[16]、贝叶斯共定位分析方法[17]对所述初步结果进行分析，以确认因果关系；
7、步骤5，采用表型-孟德尔随机化方法[18]分析该蛋白抑制子的潜在治疗作用和副作用。
8、进一步地：
9、步骤2包括如下子步骤：
10、步骤2.1，令pqtl数据中与血浆中蛋白质具强相关性的snp为工具变量，选择的血浆蛋白质为暴露因素，所选的一群疾病的gwas数据为结局因素；基于双样本孟德尔随机化理论，评估该蛋白与所述疾病之间的因果关系；
11、步骤2.2，使用benjamini–hochberg法[19]对上述结果的p阈值进行修正，筛选所选血浆蛋白和哪些疾病有关系，得到所述蛋白和疾病关系的初步结果；
12、步骤3包括如下子步骤：
13、步骤3.1，选择该蛋白质抑制子可治疗的疾病gwas数据；
14、步骤3.2，采用步骤2.1所确定的snp作为工具变量，所选蛋白质作为暴露因素，所选疾病作为结局因素；采用双样本孟德尔随机化设计理论，评估所选蛋白质与所选疾病之间的因果关系；
15、优选的，在步骤3.2中结果大于0且p值小于0.05，说明模拟的是抑制子。
16、优选的，步骤4包括如下子步骤：
17、步骤4.1，采用复制分析方法，验证蛋白质和疾病的因果关系；
18、步骤4.2，采用steiger filtering分析，验证所述初步筛选结果中单个snp与所选疾病的因果关系方向性是否正确；
19、步骤4.3，采用敏感性分析方法，包括使用mr egger、weighted median、weightedmode、simple mode的方法，估计在不同方法获得一致的因果效应，通过cochrane's q检验评估各个snp之间是否存在异质性，通过mr-egger和mr-presso方法来检验是否存在多效性，通过留一法[20]来观察分别去除每一个snp后，结果的方向有没有改变；
20、步骤4.4，采用评估pqtl和eqtl重叠程度的方法，来加强该蛋白质和疾病之间因果关系的可信度；
21、步骤4.5，采用贝叶斯共定位分析方法，计算蛋白质和疾病在与某基因组区域相关的基础上，由同一snp驱动的后验概率，进一步验证蛋白质和疾病的因果关系。
22、步骤5包括如下子步骤：
23、步骤5.1，令步骤3验证得到的蛋白抑制子为暴露因素，与蛋白抑制子对应的snp为工具变量，常见疾病及其gwas数据为结局因素；借助双样本孟德尔随机化策略进行全表型孟德尔随机化分析，以阐明蛋白抑制子与常见疾病的因果关系；
24、步骤5.2，使用bonferroni法对上述结果的p阈值进行修正，筛选并排除与非所述关节炎疾病的常见疾病具有显著因果关系的蛋白及其基因位点；
25、优选的，常见疾病gwas数据有uk biobank和finngen两种数据库的来源，以检验其结果的可靠性。
26、本专利技术方法的过程可以用代码编写形成软件系统，构成基于孟德尔随机化理论分析的蛋白作为药物靶点的筛选系统，实现完全自动化筛选。
27、即本专利技术还提供一种基于孟德尔随机化分析的蛋白作为药物靶点的筛选系统，具体包括五个模块：该蛋白的pqtl数据和一群疾病的gwas数据获取模块；pqtl数据和gwas数据的双样本孟德尔随机化分析模块；阳性对照分析确定抑制子效应模块；对初步结果进行分析，以确认因果关系模块；该蛋白抑制子的潜在治疗作用和副作用分析模块。该五个模块执行筛选方法中五个步骤的操作，实现药物靶点的筛选。
28、本专利技术的技术特点和效果主要有：
29、通过使用孟德尔随机化和3个血浆顺式pqtl数据，确认s100a4和类风湿性关节炎和骨关节炎的因果关系，为s100a4作为这两种关节炎的生物标志物提供了依据；
30、通过使用阳性对照研究，确定从pqtl数据提取的工具变量是模拟的s100a4抑制子，从而明确s100a4抑制子对类风湿性关节炎和骨关节炎有治疗作用，为这两种关节炎的药物靶点提供新的研究方向；
31、采用多种优选的分析方法，包括复制分析、steiger filtering分析、敏感性分析、pqtl和eqtl重叠程度分析、共定位分析，来确定所得到的因果关系的可靠性；
32、通过使用表型-孟德尔随机化方法，探究s100a4抑制子有潜在的治疗作用和副作用，包括对子宫肌瘤病人有潜在危害，但对患有胃食管反流病、本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种基于孟德尔随机化原理分析的药物靶点筛选方法，其特征在于，根据孟德尔随机化理论分析血浆某种蛋白与一群疾病关系，确定其作为某种疾病的药物靶点，并予验证，具体步骤为：
2.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，步骤2包括如下子步骤：
3.根据权利要求2所述的筛选方法，其特征在于，步骤3包括如下子步骤：
4.根据权利要求3所述的筛选方法，其特征在于，步骤4包括如下子步骤：
5.根据权利要求4所述的筛选方法，其特征在于，步骤5包括如下子步骤：
6.一种基于权利要求1-5之一所述筛选方法的药物靶点筛选系统，其特征在于，包括五个模块：蛋白的pQTL数据和一群疾病的GWAS数据获取模块；pQTL数据和GWAS数据的双样本孟德尔随机化分析模块；阳性对照分析确定抑制子效应模块；对初步结果进行分析，以确认因果关系模块；该蛋白抑制子的潜在治疗作用和副作用分析模块；该五个模块执行筛选方法中五个步骤的操作，实现药物靶点的筛选。
【技术特征摘要】
1.一种基于孟德尔随机化原理分析的药物靶点筛选方法，其特征在于，根据孟德尔随机化理论分析血浆某种蛋白与一群疾病关系，确定其作为某种疾病的药物靶点，并予验证，具体步骤为：
2.根据权利要求1所述的筛选方法，其特征在于，步骤2包括如下子步骤：
3.根据权利要求2所述的筛选方法，其特征在于，步骤3包括如下子步骤：
4.根据权利要求3所述的筛选方法，其特征在于，步骤4包括如下子步骤：
5.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：潘润，陈子怡，华英汇，
申请(专利权)人：复旦大学附属华山医院，
类型：发明
国别省市：
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