【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、补体系统与机体其它免疫系统共同作用以抵御细胞和病毒病原体的入侵。有至少25种补体蛋白，已发现这些蛋白质是血浆蛋白和膜辅因子的复杂集合。血浆蛋白占脊椎动物血清中球蛋白的约10％。补体成分通过一系列复杂但精确的酶促裂解和膜结合事件相互作用，以此实现其免疫防御功能。由此引起的补体级联使得产生具有调理、免疫调控和溶解功能的产物。与补体激活有关的生物活性的简明概要提供于例如第16版的the merckmanual中。
2、尽管功能正常的补体系统提供强大防御力来抵御微生物感染，但补体路径的不当调控或激活已牵涉到多种病症的发病，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmalnocturnal hemoglobinuria，pnh)。pnh是由慢性不受控制的补体激活所引起的一种极其罕见的病症。由此引起的炎症和细胞损伤导致该疾病的破坏性临床表现。
3、pnh是主要通过血管内溶血和血小板激活引起的一种疾患，其中不受控制的补体活性会导致全身并发症(参见sociég等人，french society ofhaematology.lancet.1996；348(9027)：573-577；和brodsky，r.，blood.2014；124(18)：2804-2811)。持续的血管内溶血可能由多种应激因素触发，如感染或体力消耗，由此导致平滑肌收缩(游离血红蛋白)、慢性贫血和增加的严重血栓栓塞风险。血栓栓塞是引起pnh患者死亡的最常见原因，可导致肺高压以及如肝脏、肾脏、脑和肠之类重要器官的终末器官损伤(hillm
4、pnh患者有很高的发病和死亡风险。因此，本专利技术的目的是提供治疗pnh患者的改进方法。
技术实现思路
1、本文提供了用于治疗人类患者的pnh的组合物和方法，所述方法包括向该患者施用抗c5抗体或其抗原结合片段，其中所述抗c5抗体或其抗原结合片段是根据特定临床剂量方案(即，以特定剂量并根据特定给药时间表)皮下施用(或供皮下施用)。在一个实施方案中，患者先前已经用依库珠单抗(eculizumab)治疗。
2、示例性抗c5抗体是拉伐珠单抗(ravulizumab)(又称为ultomiristm、alxn1210和抗体bnj441)，该抗体包含分别具有seq id no：14和11中所示序列的重链和轻链，或其抗原结合片段和变体。在其它实施方案中，所述抗体包含拉伐珠单抗的重链和轻链互补决定区(cdr)或可变区(vr)。因此，在一个实施方案中，所述抗体包含具有seq id no：12中所示序列的拉伐珠单抗重链可变(vh)区的cdr1、cdr2和cdr3结构域，以及具有seq id no：8中所示序列的拉伐珠单抗轻链可变(vl)区的cdr1、cdr2和cdr3结构域。在另一个实施方案中，所述抗体分别包含如seq id no：19、18和3中所示的cdr1、cdr2和cdr3重链序列，以及如seq idno：4、5和6中所示的cdr1、cdr2和cdr3轻链序列。
3、在另一个实施方案中，所述抗体包含分别具有如seq id no：12和seq id no：8中所示氨基酸序列的vh和vl区。在另一个实施方案中，所述抗体包含如seq id no：13中所示的重链恒定区。在另一个实施方案中，所述抗体包含如seq id no：14中所示的重链多肽和如seq id no：11中所示的轻链多肽。在另一个实施方案中，所述抗体包含结合至人新生儿fc受体(fcrn)的变体人fc恒定区，其中所述变体人fc ch3恒定区在对应于天然人igg fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含met-429-leu和asn-435-ser取代，所述残基各自以eu编号。
4、在另一个实施方案中，所述抗体包含分别如seq id no：19、18和3中所示的cdr1、cdr2和cdr3重链序列；和分别如seq id no：4、5和6中所示的cdr1、cdr2和cdr3轻链序列；以及结合至人新生儿fc受体(fcrn)的变体人fc恒定区，其中所述变体人fc ch3恒定区在对应于天然人igg fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含met-429-leu和asn-435-ser取代，所述残基各自以eu编号。
5、在另一个实施方案中，所述抗体与上述抗体竞争结合和/或结合至c5上的相同表位。在另一个实施方案中，所述抗体与上述抗体具有至少约90％的可变区氨基酸序列同一性(例如与seq id no：12和seq id no：8具有至少约90％、95％或99％的可变区同一性)。
6、在另一个实施方案中，所述抗体在ph 7.4和25℃下以在0.1nm≤kd≤1nm范围内的亲和力解离常数(kd)结合至人c5。在另一个实施方案中，所述抗体在ph 6.0和25℃下以kd≥10nm结合至人c5。在又一个实施方案中，所述抗体的[(所述抗体或其抗原结合片段在ph6.0和25℃下对人c5的kd)/(所述抗体或其抗原结合片段在ph 7.4和25℃对人c5的kd)]大于25。
7、一方面，提供了向pnh患者皮下施用剂量在400mg-600mg之间的抗c5抗体或其抗原结合片段(例如拉伐珠单抗)的方法。在一个实施方案中，向pnh患者皮下施用剂量在450-550mg之间的抗c5抗体或其抗原结合片段。在另一个实施方案中，向pnh患者皮下施用以下剂量的抗c5抗体或其抗原结合片段：约400mg、405mg、410mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg或600mg。在另一个实施方案中，向pnh患者皮下施用约490mg剂量的抗c5抗体或其抗原结合片段。
8、在另一个实施方案中，每周一次向pnh患者皮下施用约490mg剂量的抗c5抗体或其抗原结合片段(例如持续两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、七个月、八个月、九个月、十个月、十一个月、1年、2年、3年，或长期施用，例如持续患者的余生)。
9、在另一方面，提供了治疗pnh患者的方法，其中向所述患者静脉内施用初始剂量(例如负荷剂量)的抗c5抗体或其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.可穿戴式递送系统(OBDS)，其在与单次使用注射器共同包装的无菌、单次使用、预填充药筒组件中包含245mg拉伐珠单抗。
2.根据权利要求1所述的OBDS，其中所述OBDS是机电器械。
3.根据前述任一权利要求所述的OBDS，其中所述注射器包括29号针。
4.根据前述任一权利要求所述的OBDS，其中所述预填充药筒是3.5mL药筒。
5.根据前述任一权利要求所述的OBDS，其包含供皮下施用的在50mM磷酸钠、25mM精氨酸、5％蔗糖、0.05％聚山梨醇酯80和注射用水中的245mg拉伐珠单抗(70mg/mL)。
6.根据前述任一权利要求所述的OBDS，其中所述拉伐珠单抗是在约pH7.4下配制的。
7.根据前述任一权利要求所述的OBDS，其中所述OBDS被配置为自行施用。
8.用于在治疗PNH的方法中使用的拉伐珠单抗，其中拉伐珠单抗使用权利要求1至7任一项所述的OBDS皮下施用。
9.根据权利要求8所述的用于在治疗PNH的方法中使用的拉伐珠单抗，其中拉伐珠单抗的每个皮下剂量使用两个根据权
10.一种治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的人类患者的方法，所述方法包括在施用周期期间，向所述患者施用有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含分别如SEQ ID NO:19、18和3中所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列，以及分别如SEQ ID NO:4、5和6中所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段是通过以下方式施用：
11.一种治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的人类患者的方法，所述方法包括在施用周期期间，向所述患者施用有效量的抗C5抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含分别如SEQ ID NO:19、18和3中所示的CDR1、CDR2和CDR3重链序列；分别如SEQ ID NO:4、5和6中所示的CDR1、CDR2和CDR3轻链序列；以及结合至人新生儿Fc受体(FcRn)的变体人Fc恒定区，其中所述变体人Fc CH3恒定区在对应于天然人IgG Fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含Met-429-Leu和Asn-435-Ser取代，所述残基各自以EU编号，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段是通过以下方式施用：
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中将所述抗C5抗体或其抗原结合片段通过以下方式施用给体重≥40kg至<60kg的患者：
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中将所述抗C5抗体或其抗原结合片段通过以下方式施用给体重≥60kg至<100kg的患者：
14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中在所述施用周期的第15天和之后七周以490mg剂量皮下施用所述抗C5抗体或其抗原结合片段。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的方法，其中所述施用周期是总共治疗10周。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中在所述施用周期之后，每周一次皮下施用490mg剂量的所述抗C5抗体或其抗原结合片段，持续长达3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、21个月、两年，或在所述患者的余生中长期施用。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的方法，其中所述患者先前已用依库珠单抗治疗。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用周期在所述患者的最后一剂依库珠单抗之后至少两周开始。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中在所述施用周期的第1天之前，所述患者已经用依库珠单抗治疗了至少6个月。
20.根据权利要求17、18或19中任一项所述的方法，其中所述患者先前曾每2周用900mg剂量的依库珠单抗治疗。
21.根据权利要求10至20中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:12中所示的重链可变区和SEQ ID NO:8中所示的轻链可变区。
22.根据权利要求10至21中任一项所述的方法，其中所述抗C5抗体或其抗原结合片段还包含SEQ ID NO:13中所示的重链恒定区。
23.根据权利要求10至22中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包括含SEQ ID NO:14中所示氨基酸序列的重链多肽和含SEQ ID NO:11中所示氨基酸序列的轻链多肽。
24.根据权利要求10至23中任一项所述...
【技术特征摘要】
1.可穿戴式递送系统(obds)，其在与单次使用注射器共同包装的无菌、单次使用、预填充药筒组件中包含245mg拉伐珠单抗。
2.根据权利要求1所述的obds，其中所述obds是机电器械。
3.根据前述任一权利要求所述的obds，其中所述注射器包括29号针。
4.根据前述任一权利要求所述的obds，其中所述预填充药筒是3.5ml药筒。
5.根据前述任一权利要求所述的obds，其包含供皮下施用的在50mm磷酸钠、25mm精氨酸、5％蔗糖、0.05％聚山梨醇酯80和注射用水中的245mg拉伐珠单抗(70mg/ml)。
6.根据前述任一权利要求所述的obds，其中所述拉伐珠单抗是在约ph7.4下配制的。
7.根据前述任一权利要求所述的obds，其中所述obds被配置为自行施用。
8.用于在治疗pnh的方法中使用的拉伐珠单抗，其中拉伐珠单抗使用权利要求1至7任一项所述的obds皮下施用。
9.根据权利要求8所述的用于在治疗pnh的方法中使用的拉伐珠单抗，其中拉伐珠单抗的每个皮下剂量使用两个根据权利要求1至7任一项所述的obds以约490mg的剂量皮下施用。
10.一种治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)的人类患者的方法，所述方法包括在施用周期期间，向所述患者施用有效量的抗c5抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含分别如seq id no:19、18和3中所示的cdr1、cdr2和cdr3重链序列，以及分别如seq id no:4、5和6中所示的cdr1、cdr2和cdr3轻链序列，其中所述抗c5抗体或其抗原结合片段是通过以下方式施用：
11.一种治疗患有阵发性睡眠性血红蛋白尿症(pnh)的人类患者的方法，所述方法包括在施用周期期间，向所述患者施用有效量的抗c5抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含分别如seq id no:19、18和3中所示的cdr1、cdr2和cdr3重链序列；分别如seq id no:4、5和6中所示的cdr1、cdr2和cdr3轻链序列；以及结合至人新生儿fc受体(fcrn)的变体人fc恒定区，其中所述变体人fc ch3恒定区在对应于天然人igg fc恒定区的甲硫氨酸428和天冬酰胺434的残基处包含met-429-leu和asn-435-ser取代，所述残基各自以eu编号，其中所述抗c5抗体或其抗原结合片段是通过以下方式施用：
12.根据权利要求10或11所述的方法，其中将所述抗c5抗体或其抗原结合片段通过以下方式施用给体重≥40kg至<60kg的患者：
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中将所述抗c5抗体或其抗原结合片段通过以下方式施用给体重≥60kg至<100kg的患者：
14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中在所述施用周期的第15天和之后七周以490mg剂量皮下施用所述抗c5抗体或其抗原结合片段。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的方法，其中所述施用周期是总共治疗10周。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中在所述施用周期之后，每周一次皮下施用490mg剂量的所述抗c5抗体或其抗原结合片段，持续长达3个月、6个月、9个月、12个月、15个月、18个月、21个月、两年，或在所述患者的余生中长期施用。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的方法，其中所述患者先前已用依库珠单抗治疗。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述施用周期在所述患者的最后一剂依库珠单抗之后至少两周开始。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中在所述施用周期的第1天之前，所述患者已经用依库珠单抗治疗了至少6个月。
20.根据权利要求17、18或19中任一项所述的方法，其中所述患者先前曾每2周用900mg剂量的依库珠单抗治疗。
21.根据权利要求10至20中任一项所述的方法，其中所述抗c5抗体或其抗原结合片段包含seq id no:12中所示的重链可变区和seq id no:8中所示的轻链可变区。
22.根据权利要求10至21中任一项所述的方法，其中所述抗c5抗体或其抗原结合片段还包含seq id no:13中所示的重链恒定区。
23.根据权利要求10至22中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包括含seq id no:14中所示氨基酸序列的重链多肽和含seq id no:11中所示氨基酸序列的轻链多肽。
24.根据权利要求10至23中任一项所述的方法，其中所述抗c5抗体或其抗原结合片段在ph 7.4和25℃下以在0.1nm≤kd≤1nm范围内的亲和力解离常数(kd)结合至人c5。
25.根据权利要求10至24中任一项所述的方法，其中所述抗c5抗体或其抗原结合片段在ph 6.0和25℃下以kd≥10nm结合至人c5。
26.根据权利要求10至25中任一项所述的方法，其中所述治疗在所述施用周期期间维持100μg/ml或更高的所述抗c5抗体或其抗原结合片段...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·福勒斯，R·普拉丹，D·L·谢里登，M·瓦利，X·高，
申请(专利权)人：亚力兄制药公司，
类型：发明
国别省市：
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