【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学，具体涉及一种肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物、其制备方法及应用。
技术介绍
1、目前化疗药物治疗癌症尤其转移性癌症失败的主要原因为缺乏靶向性、耐药性、较弱的抗肿瘤转移活性及免疫抑制等。萘酰亚胺是一类已被证明具有广阔应用前景的抗癌试剂。但是，由于具有抗肿瘤活性的萘酰亚胺衍生物对dna的嵌入作用，众多萘酰亚胺衍生物临床试验终止于ii期，例如amonafide、mitonafide、dmp-840等。
2、早在1973年，brana课题组合成了一系列拥有抗肿瘤活性的萘酰亚胺-多胺衍生物，研究发现，通过对萘酰亚胺结构的修饰来增强其靶向性及解决其免疫抑制等问题成为目前化疗药物研究和开发的重点。
3、多胺类似物是与多胺结构相似的一些化合物，能够被多胺转运体(pts)识别和摄取，本身不能代替多胺的一些生理功能，但是能够通过多种方式抑制肿瘤细胞对多胺的利用，从而诱导细胞的凋亡。目前对萘酰亚胺结构修饰的重点主要是对萘酰亚胺进行的靶向性修饰。
4、为了合成出具有临床应用性的萘酰亚胺类抗肿瘤药物，专利技术人前期实验对母核萘酰亚胺进行结构修饰，已经合成了一些具备良好抗肿瘤活性的萘酰亚胺-多胺缀合物，多胺作为药物载体具有选择性可以靶向载药。
5、除此之外，在研究过程中，专利技术人发现含肼基代表性药物盐酸丙卡巴肼也通过作用于dna发挥抗肿瘤活性；因此根据萘酰亚胺、肼基、多胺的作用特点与研究现状，专利技术人又设计了一系列萘酰亚胺-多胺肼缀合物。通过肼基修饰天然多胺活性骨架结构，以多胺为载
6、基于此，本专利技术通过在多胺链末端引入肼基，再将其与多胺链缀合母核萘酰亚胺，以期获得具备作用靶向性、抗肿瘤活性作用效果强、研究价值高的抗肿瘤先导化合物。
技术实现思路
1、基于现有技术中存在的不足，本专利技术目的在于提出一种具有高稳定性、高靶向性的肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物，所述肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物在解决了以往以氨萘非特为代表的萘酰亚胺类似物的溶解性差、临床配伍较繁琐、化疗药物临床应用中病人免疫力差等问题的同时，还具有较好的靶向性，另外，本专利技术还研究所述肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物是否对亚细胞器及细胞核发挥双重的抑制作用。
2、本专利技术还提供了所述肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物的制备方法。
3、本专利技术又进一步提供了所述肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
4、为达到上述目的，本专利技术创造的技术方案是这样实现的：
5、一种肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物，其结构通式如式i所示：
6、
7、具体的，式中r1为h、nh2、cl或br；式中r2为h、nh2、cl或br。
8、具体的，式中r3为
9、具体的，所述肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物的结构式如下：
10、或者
11、
12、具体的，所述肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物的制备方法，包括如下步骤：
13、1)将肼解化合物与含取代基或不含取代基的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物溶于溶剂i，于40～50℃(优选为45℃)反应10～15h(优选为12h)，反应结束后去除溶剂i，剩余物经萃取，洗涤，干燥，得到产物i；
14、2)将所得产物i溶于溶剂ii中，并于-5～5℃(优选为0℃)加入盐酸的溶剂ii溶液，升至室温反应10～15h(优选为12h)，得到固体，过滤，洗涤，干燥，即得最终产物。
15、具体的，步骤1)中所述肼解化合物为或者
16、
17、具体的，步骤1)中所述含取代基或不含取代基的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物为化合物4a、4b、4c、4d、4e、4f，具体结构式如下：
18、
19、具体的，步骤1)中所述肼解化合物与含取代基或不含取代基的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物的摩尔比为1:(0.5～3)，优选为1:1。
20、具体的，步骤1)中溶剂i为乙腈、乙醇或甲醇。
21、具体的，步骤2)中溶剂ii为乙腈、乙醇或甲醇。
22、具体的，所述室温是指25±5℃。
23、进一步的，所述肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物的具体合成路线如下所示：
24、
25、
26、进一步的，所述化合物3a或3b的制备方法，包括如下步骤：
27、a、将二碳酸二叔丁酯(boc)2o溶于溶剂i中，加入水合肼的溶剂i溶液，室温反应10～15h(优选为12h)，然后去除溶剂i，经硅胶柱层析提纯，即得1,2-二叔丁氧羰基肼；
28、将1,2-二叔丁氧羰基肼溶于溶剂iii，先加入碳酸铯，再加入化合物1a或1b，室温反应4～8h(优选为6h)，反应结束后，萃取、干燥，再去除溶剂iii，经硅胶柱层析提纯，得到化合物2a或2b；
29、b、将步骤a所得化合物2a或2b溶解在溶剂i中，加入水合肼，室温反应6～10h(优选为8h)，反应结束后，再去除溶剂i，用提取剂提取，洗涤，再去除提取剂，即得化合物3a或3b。
30、具体的，化合物2a、2b的结构式为
31、具体的，所述室温是指25±5℃。
32、具体的，溶剂i为乙腈、乙醇或甲醇。
33、具体的，溶剂iii为dmf。
34、具体的，步骤a中二碳酸二叔丁酯(boc)2o与水合肼的摩尔比为1：(0.2～0.5)，优选为1：0.425。
35、具体的，步骤a中1,2-二叔丁氧羰基肼与化合物1a或1b的摩尔比为1:(1～1.5)，优选为1:1.1。
36、具体的，步骤a中1,2-二叔丁氧羰基肼与碳酸铯的摩尔比为1:(1～1.5)，优选为1:1.1。
37、具体的，步骤b中化合物2a或2b与水合肼的摩尔比为1:(2～3)，优选为1:3。
38、具体的，步骤b中提取剂为二氯甲烷。
39、进一步的，化合物3a或3b的具体合成路线如下所示：
40、
41、进一步的，所述化合物8a-8d的制备方法，包括如下步骤：
42、a、将化合物3a或3b与无水k2co3溶于溶剂i，再加入化合物1a或1b，于40～45℃(优选为45℃)反应10～15h(优选为12h)，反应结束后，去除溶剂i，用提取剂提取，洗涤，再去除多余水分和提取剂，得到产物ii；
43、将产物ii溶于溶剂i中，再加入(boc)2o室温反应10～15h(优选为12h)，反应结束后去除溶剂i，剩余物用提取剂提取，洗涤，再去除多余水分和提取剂，经硅胶柱层析提纯，得到化合物7a-7d；
44、b、将步骤a所得化合物7a-7d溶解在溶剂i中，加入水合肼，室温反应6～10h(优选为8h)，反应结束后本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物，其特征在于，其结构通式如式I所示：
2.根据权利要求1所述的肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物，其特征在于，结构式如下：
3.权利要求1或2所述的肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述肼解化合物与含取代基或不含取代基的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物的摩尔比为1:(0.5～3)。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中溶剂I为乙腈、乙醇或甲醇。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中溶剂II为乙腈、乙醇或甲醇。
7.权利要求1或2所述肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物、或者所述肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物联合顺铂或奥沙利铂或5-氟尿嘧啶在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括但不限于人结肠癌、人肝癌、人乳腺癌、人肺癌或耐顺铂人肺腺癌。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，单独
10.权利要求1或2所述肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物在制备抑制乳腺癌鼠源原位模型肿瘤生长药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物，其特征在于，其结构通式如式i所示：
2.根据权利要求1所述的肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物，其特征在于，结构式如下：
3.权利要求1或2所述的肼基修饰天然多胺-萘酰亚胺缀合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述肼解化合物与含取代基或不含取代基的1,8-萘二甲酰亚胺衍生物的摩尔比为1:(0.5～3)。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中溶剂i为乙腈、乙醇或甲醇。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中溶剂ii为乙腈、乙醇或甲醇。
7.权利要求1或2所述肼基修饰天然多胺-萘...
【专利技术属性】
技术研发人员：马静，王佳佳，岳俊红，刘川川，王超杰，谢松强，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：
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