【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、基因表达的错误调节是许多疾病(例如，哺乳动物，例如人)的根本原因，例如肿瘤、神经系统疾病、代谢障碍和肥胖症。转录因子myc的错误调节在多种人肿瘤和慢性肝病中发挥着核心作用。由于多种因素，例如缺乏明确的配体结合位点、缺乏维持正常组织所必需的生理功能等，myc蛋白被认为是“不可成药的”。调节myc基因表达的技术为治疗这些疾病提供了一种可行的替代方法。需要新的工具、系统和方法来稳定地改变(例如，减少)疾病相关基因(例如myc)的表达。
技术实现思路
1、本披露提供了例如包含表达阻遏物和激酶抑制剂的组合疗法。
2、本披露尤其提供可用于调节(例如，降低)靶基因(例如myc)表达的表达阻遏物和表达阻遏物系统。
3、在一些方面，本披露提供了包含第一表达阻遏物和第二表达阻遏物的系统，该第一表达阻遏物包含第一靶向部分和任选的第一效应子部分，其中该第一表达阻遏物与可操作地连接至靶基因(例如myc)的转录调节元件(例如启动子或转录起始位点(tss))或转录调节元件近侧的序列结合，该第二表达阻遏物包含第二靶向部分和任选的第二效应子部分，其中该第二表达阻遏物结合包含靶基因(例如myc)的锚序列介导的接合(asmc)的锚序列，或结合锚序列近侧的序列。
4、在一些方面，本披露涉及编码第一表达阻遏物、第二表达阻遏物、两者或其组分(例如，grna、mrna)的核酸。在一些实施例中，编码表达阻遏物系统的核酸是多顺反子序列。在一些实施例中，多顺反子序列是双顺反子序列。
5、在一些方面，本披露涉及治疗与受试者中靶基因(例如myc)的过表达相关的病症的方法，该方法包括向该受试者施用本文所述的表达阻遏物或系统、核酸或载体，从而治疗该病症。
6、任何前述方法或组合物的附加特征包括以下列举的实施例中的一个或多个。
7、本领域技术人员将会认识到，或者仅使用常规实验就能够确定本文所述本披露的具体实施例的许多等同形式。这样的等同形式意在由以下列举的实施例所涵盖。
8、本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考(例如，序列数据库参考号)通过引用以其全文而结合。例如，本文提及的所有genbank、unigene和entrez序列(例如，在本文的任一表中)均通过引用而结合。除非另外指明，否则本文指定的序列登录号(包括本文任一表中)是指截至2020年12月15日的数据库条目。当一个基因或蛋白质参考多个序列登录号时，涵盖所有的序列变体。
9、列举的实施例
10、1.一种表达阻遏物，其包含：
11、结合myc启动子的靶向部分，以及
12、任选地，效应子部分，
13、其中该表达阻遏物能够降低myc的表达。
14、2.如实施例1所述的表达阻遏物，其中该靶向部分结合位于seq id no:4、199或201上游或下游1400、1200、1000、800、600、400或200nt内的基因组基因座。
15、3.如实施例1中所述的表达阻遏物，其中该靶向部分结合包含seq id no:4、77、82、83、85、199或201的序列的至少14、15、16、17、18、19或20个核苷酸的基因组基因座。
16、4.一种表达阻遏物，其包含：
17、结合基因组基因座的靶向部分，该基因组基因座包含seq id no:3、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、109、110、75、76、78、79、80、81、84、85、86、190、191、192、200、或202的序列的至少14、15、16、17、18、19或20个核苷酸以及
18、任选地，效应子部分，
19、其中该表达阻遏物能够降低myc的表达。
20、5.一种表达阻遏物，其包含：
21、结合包含seq id no:2、77、82、83、199或201的序列的至少16、17、18、19或20个核苷酸的基因组基因座的靶向部分，以及
22、任选地，效应子部分，
23、其中该表达阻遏物能够降低myc的表达。
24、6.一种表达阻遏物，其包含：
25、结合myc基因座的靶向部分，以及
26、包含mq1或其片段或变体的效应子部分，
27、其中该表达阻遏物能够降低myc的表达。
28、7.一种表达阻遏物，其包含：
29、结合myc超级增强子区域中的基因座的靶向部分，
30、任选地效应子部分，例如包含dna甲基转移酶的效应子部分，其中任选地该效应子部分包含mq1或其片段或变体，
31、其中该表达阻遏物能够降低myc的表达。
32、8.一种表达阻遏物，其包含：
33、结合myc超级增强子区域中的基因座的靶向部分，
34、包含转录阻遏物的效应子部分，其中任选地，该效应子部分包含krab或其片段或变体，
35、其中该表达阻遏物能够降低myc的表达。
36、9.如实施例7或8中任一项所述的表达阻遏物，其中该靶向部分结合包含seq idno:96-110、83、199、201中任一个的序列的至少14、15、16、17、18、19或20个核苷酸的基因组基因座。
37、10.如实施例7-9中任一项所述的表达阻遏物，其中该靶向部分结合包含grch37:chr8:129162465-129212140的序列的至少14、15、16、17、18、19或20个核苷酸的基因组基因座，使用hg19参考基因组。
38、11.如实施例7-10中任一项所述的表达阻遏物，其中该靶向部分结合包含seq idno:96或108的序列的至少14、15、16、17、18、19或20个核苷酸的基因组基因座。
39、12.如实施例7-11中任一项所述的表达阻遏物，其中该靶向部分包含锌指结构域或tal效应子结构域。
40、13.一种表达阻遏物，其包含：
41、结合基因座(例如，myc基因座)的靶向部分，
42、包含ezh2或其片段或变体的第一效应子部分，以及
43、包含krab或其片段或变体的第二效应子部分，
44、其中该表达阻遏物能够降低该基因座处的表达，例如降低myc的表达。
45、14.如实施例13所述的表达阻遏物，其中该靶向部分结合myc启动子、超级增强子区或锚序列。
46、15.如实施例13或14所述的表达阻遏物，其中该靶向部分包含tal效应子结构域、crispr/cas结构域或锌指结构域。
47、16.如实施例13-15中任一项所述的表达阻遏物，其中该第一效应子部分是第二效应子的n末端，或其中该第一效应子是第二效应子部分的c末端。
48、17.一种表达阻遏物，其包含：...
【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
2.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中R1是烷基或环烷基。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R1＝环丙烷。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R2是卤代。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R2＝Cl。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中R3、R4、R5、R6、R7各自是H。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该取代的芳香族环是取代的苯基环。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该具有式(I)的化合物包含：
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该具有式(I)的化合物口服施用。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该具有式(I)的化合物以每天6-10(例如，约8)或10-14(例如，约12)mg的剂量施用。
12.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该
13.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
14.如权利要求12或13所述的方法，其中R1是：
15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中R1是：
16.如权利要求12-15中任一项所述的方法，其中R1是：
17.如权利要求12-16中任一项所述的方法，其中：
18.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其中式(II)是：
19.如权利要求12-18中任一项所述的方法，其中该具有式(II)的化合物口服施用。
20.如权利要求12-19中任一项所述的方法，其中该具有式(II)的化合物以每天40-100(例如，约80)mg的剂量施用。
21.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
22.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
23.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
24.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该癌症是肺癌，例如NSCLC。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该癌症是肝细胞癌(HCC)、纤维板层肝细胞癌(FHCC)、胆管癌、血管肉瘤或继发性肝癌。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中该核酸包含RNA，例如mRNA。
28.如权利要求2-27中任一项所述的方法，其中：
29.如权利要求28所述的方法，其中该第一靶向部分包含锌指结构域。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中该第一靶向部分包含根据SEQ ID NO:13的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个位置的序列。
31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中该第一效应子部分包含MQ1或其功能变体或片段。
32.如权利要求28-31中任一项所述的方法，其中该第一效应子部分包含SEQ ID NO:19或87的序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个位置的序列。
33.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中该第一效应子部分包含SEQ ID NO:129的序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个位置的序列。
34.如权利要求28中任一项所述的方法，其中该RNA包含编码该第一靶向部分的核苷酸序列，其中编码该第一靶向部分的核苷酸序列包含根据SEQ ID NO:131的序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个位置的序列。
35.如权利要求28-34中任一项所述的方法，...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
2.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
3.如权利要求1或2所述的方法，其中r1是烷基或环烷基。
4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中r1＝环丙烷。
5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中r2是卤代。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中r2＝cl。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中r3、r4、r5、r6、r7各自是h。
8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该取代的芳香族环是取代的苯基环。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该具有式(i)的化合物包含：
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该具有式(i)的化合物口服施用。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该具有式(i)的化合物以每天6-10(例如，约8)或10-14(例如，约12)mg的剂量施用。
12.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
13.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
14.如权利要求12或13所述的方法，其中r1是：
15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中r1是：
16.如权利要求12-15中任一项所述的方法，其中r1是：
17.如权利要求12-16中任一项所述的方法，其中：
18.如权利要求12-17中任一项所述的方法，其中式(ii)是：
19.如权利要求12-18中任一项所述的方法，其中该具有式(ii)的化合物口服施用。
20.如权利要求12-19中任一项所述的方法，其中该具有式(ii)的化合物以每天40-100(例如，约80)mg的剂量施用。
21.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
22.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
23.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
24.一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向该受试者施用：
25.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该癌症是肺癌，例如nsclc。
26.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该癌症是肝细胞癌(hcc)、纤维板层肝细胞癌(fhcc)、胆管癌、血管肉瘤或继发性肝癌。
27.如权利要求1-26中任一项所述的方法，其中该核酸包含rna，例如mrna。
28.如权利要求2-27中任一项所述的方法，其中：
29.如权利要求28所述的方法，其中该第一靶向部分包含锌指结构域。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中该第一靶向部分包含根据seq id no:13的氨基酸序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个位置的序列。
31.如权利要求28-30中任一项所述的方法，其中该第一效应子部分包含mq1或其功能变体或片段。
32.如权利要求28-31中任一项所述的方法，其中该第一效应子部分包含seq id no:19或87的序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个位置的序列。
33.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中该第一效应子部分包含seq id no:129的序列，或与其具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％同一性或与其差异不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个位置的序列。
34.如权利要求28中任一项所述的方法，其中该rna包含编码该第一靶向部分的核苷酸序列，其中编码该第一靶向部分的核苷酸序列包含根据se...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·E·维特，J·D·法雷利，A·W·谢德格，W·T·小塞纳佩迪斯，J·M·肯尼迪，H·贝拉格扎尔，D·亚拉尔，E·李，K·加拉赫尔，
申请(专利权)人：旗舰先锋创新V股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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