【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其涉及一种神经活性甾体衍生物的晶型及其应用。
技术介绍
1、别孕烯醇酮是一种内源性神经活性类固醇(nass)，在脑内由黄体酮合成得到，nass主要通过与γ-氨基丁酸a型受体(gabaa受体)的离子通道相互作用，来实现快速影响神经元的兴奋性。nass可以作为突触和突触外gabaa受体的正向变构调节剂(pams)，分别激活和增强相位性电流和紧张性电流，最终增强gabaa受体介导的紧张性抑制电流。别孕烯醇酮不同于其他nass的是，除了可以激活含有α和β亚基的gabaa受体，还可调节含有γ和δ亚基的gabaa受体。
2、布瑞诺龙(brexanolone)为一种内源性神经活性类固醇，cas登记号为516-54-1。2019年3月19日美国fda批准了布瑞诺龙(商品名zulresso)注射剂用于治疗成年女性产后抑郁症。这是首个专门针对产后抑郁症(ppd)的药物，可以增强表达重组gabaa受体的哺乳动物细胞中由gaba介导的电流。但是布瑞诺龙的给药方式是连续静脉滴注60h以上。在布瑞诺龙滴注的两天半中，必须有医护人员在现场持续监测患者，使用较为不便。
3、具有式i所示结构的神经活性甾体衍生物为布瑞诺龙的3-羟基硝酸酯，在保持gabaa受体活性基础上具有较高的口服生物利用度，能够避免长时间静脉滴注给患者带来不便的问题。
4、
5、然而，现有相关技术中上述具有式i所示结构的神经活性甾体衍生物的流动性较差，为产品的称量、转运以及使用带来不便。
技术实现
1、本专利技术的目的在于提供一种神经活性甾体衍生物的晶型及其应用，本专利技术提供的神经活性甾体衍生物的晶型具有较好流动性，使得产品的称量、转运以及使用更为方便。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种神经活性甾体衍生物的晶型，使用cu-kα辐射，以2θ角表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括11.450±0.200°、15.724±0.200°、19.040±0.200°、22.955±0.200°以及24.975±0.200°；
4、所述神经活性甾体衍生物具有式i所示结构：
5、
6、优选地，所述特征衍射峰还包括7.843±0.200°、9.643±0.200°、12.338±0.200°、13.384±0.200°、14.210±0.200°、15.032±0.200°、16.498±0.200°、17.148±0.200°、17.802±0.200°、18.739±0.200°、19.313±0.200°、19.726±0.200°、20.276±0.200°、22.464±0.200°、23.558±0.200°、25.897±0.200°、26.445±0.200°、26.914±0.200°、27.202±0.200°、27.964±0.200°、28.781±0.200°、29.102±0.200°、29.451±0.200°、29.760±0.200°、31.706±0.200°、32.133±0.200°、32.616±0.200°、32.922±0.200°、33.952±0.200°、34.662±0.200°、36.355±0.200°、36.778±0.200°、37.511±0.200°、38.559±0.200°和39.073±0.200°中的一种或多种。
7、优选地，所述x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.843±0.200°、11.450±0.200°、15.724±0.200°、18.739±0.200°、19.040±0.200°、19.726±0.200°、22.955±0.200°以及24.975±0.200°。
8、优选地，所述x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.843±0.200°、11.450±0.200°、13.384±0.200°、15.724±0.200°、16.498±0.200°、17.148±0.200°、18.739±0.200°、19.040±0.200°、19.726±0.200°、20.276±0.200°、22.955±0.200°、23.558±0.200°、24.975±0.200°、28.781±0.200°以及29.102±0.200°。
9、优选地，所述神经活性甾体衍生物的晶型的差示扫描量热图谱在139.9℃±3℃处具有吸热峰；所述神经活性甾体衍生物的晶型的差示扫描量热图谱在138.5℃±3℃处具有所述吸热峰的起始值。
10、优选地，所述神经活性甾体衍生物的晶型的热重分析图谱在159.4℃±3℃时失重为±0.5％。
11、优选地，所述神经活性甾体衍生物的晶型为正交晶系，空间群为p212121；晶胞参数为：α＝90°，β＝90°，γ＝90°；晶胞体积为z＝4。
12、优选地，所述神经活性甾体衍生物的晶型的粒径d90为240～530μm，d50为105～270μm，d10为20～65μm。
13、本专利技术提供了上述技术方案所述神经活性甾体衍生物的晶型在制备治疗情绪障碍、精神类疾病、神经退行性疾病或神经病理性疼痛的药物中的应用。
14、优选地，所述情绪障碍包括广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、强迫性障碍、创伤后应激障碍、社交焦虑障碍、经前焦虑症、重度抑郁或产后抑郁；所述精神类疾病包括癫痫、惊厥或失眠；所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、帕金森病、多发性硬化症或尼曼-匹克c型病；所述神经病理性疼痛包括月经和绝经后偏头痛、糖尿病周围神经痛、化疗痛或坐骨神经痛。
15、本专利技术提供了一种神经活性甾体衍生物(具有式i所示结构，记为式i化合物)的晶型(记为a晶型)，使用cu-kα辐射，以2θ角表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括11.450±0.200°、15.724±0.200°、19.040±0.200°、22.955±0.200°以及24.975±0.200°。本专利技术所述式i化合物的a晶型与式i化合物的无定型相比，具有较小的休止角以及卡尔指数，说明本专利技术所述式i化合物的a晶型具有较好流动性，使得产品的称量、转运以及使用更为方便，如可以有效缩短与辅料的混合时间。
16、此外，本专利技术提供的式i化合物的a晶型无静电现象，稳定性高，几乎无引湿性，在高温、高湿以及光照条件下均可以稳定存在，无明显降解现象发生，符合储存和后续加工生产的要求，避免了在储存和加工生产过程中存在的转晶风险，导致药物制剂的质量发生变化，进而导致临床有效性问题。本专利技术提供的式i化合物的a晶型对gabaa受体具有较强的正向调节作用，且具有较好的药代动力学(pk)性质及口服吸收率，可应用于制备高效抗产后抑郁等疾病的口服等剂型药物。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种神经活性甾体衍生物的晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括11.450±0.200°、15.724±0.200°、19.040±0.200°、22.955±0.200°以及24.975±0.200°；
2.根据权利要求1所述的神经活性甾体衍生物的晶型，其特征在于，所述特征衍射峰还包括7.843±0.200°、9.643±0.200°、12.338±0.200°、13.384±0.200°、14.210±0.200°、15.032±0.200°、16.498±0.200°、17.148±0.200°、17.802±0.200°、18.739±0.200°、19.313±0.200°、19.726±0.200°、20.276±0.200°、22.464±0.200°、23.558±0.200°、25.897±0.200°、26.445±0.200°、26.914±0.200°、27.202±0.200°、27.964±0.200°、28.781±0.200°、29.102±0.200°、29.451±0.200°、29.760±
3.根据权利要求1或2所述的神经活性甾体衍生物的晶型，其特征在于，所述X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.843±0.200°、11.450±0.200°、15.724±0.200°、18.739±0.200°、19.040±0.200°、19.726±0.200°、22.955±0.200°以及24.975±0.200°。
4.根据权利要求1或2所述的神经活性甾体衍生物的晶型，其特征在于，所述X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.843±0.200°、11.450±0.200°、13.384±0.200°、15.724±0.200°、16.498±0.200°、17.148±0.200°、18.739±0.200°、19.040±0.200°、19.726±0.200°、20.276±0.200°、22.955±0.200°、23.558±0.200°、24.975±0.200°、28.781±0.200°以及29.102±0.200°。
5.根据权利要求1或2所述的神经活性甾体衍生物的晶型，其特征在于，所述神经活性甾体衍生物的晶型的差示扫描量热图谱在139.9℃±3℃处具有吸热峰；所述神经活性甾体衍生物的晶型的差示扫描量热图谱在138.5℃±3℃处具有所述吸热峰的起始值。
6.根据权利要求1或2所述的神经活性甾体衍生物的晶型，其特征在于，所述神经活性甾体衍生物的晶型的热重分析图谱在159.4℃±3℃时失重为±0.5％。
7.根据权利要求1或2所述的神经活性甾体衍生物的晶型，其特征在于，所述神经活性甾体衍生物的晶型为正交晶系，空间群为P212121；晶胞参数为：α＝90°，β＝90°，γ＝90°；晶胞体积为Z＝4。
8.根据权利要求1或2所述的神经活性甾体衍生物的晶型，其特征在于，所述神经活性甾体衍生物的晶型的粒径D90为240～530μm，D50为105～270μm，D10为20～65μm。
9.权利要求1～8任一项所述神经活性甾体衍生物的晶型在制备治疗情绪障碍、精神类疾病、神经退行性疾病或神经病理性疼痛的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述情绪障碍包括广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、强迫性障碍、创伤后应激障碍、社交焦虑障碍、经前焦虑症、重度抑郁或产后抑郁；所述精神类疾病包括癫痫、惊厥或失眠；所述神经退行性疾病包括阿尔兹海默病、帕金森病、多发性硬化症或尼曼-匹克C型病；所述神经病理性疼痛包括月经和绝经后偏头痛、糖尿病周围神经痛、化疗痛或坐骨神经痛。
...【技术特征摘要】
1.一种神经活性甾体衍生物的晶型，使用cu-kα辐射，以2θ角表示的x射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括11.450±0.200°、15.724±0.200°、19.040±0.200°、22.955±0.200°以及24.975±0.200°；
2.根据权利要求1所述的神经活性甾体衍生物的晶型，其特征在于，所述特征衍射峰还包括7.843±0.200°、9.643±0.200°、12.338±0.200°、13.384±0.200°、14.210±0.200°、15.032±0.200°、16.498±0.200°、17.148±0.200°、17.802±0.200°、18.739±0.200°、19.313±0.200°、19.726±0.200°、20.276±0.200°、22.464±0.200°、23.558±0.200°、25.897±0.200°、26.445±0.200°、26.914±0.200°、27.202±0.200°、27.964±0.200°、28.781±0.200°、29.102±0.200°、29.451±0.200°、29.760±0.200°、31.706±0.200°、32.133±0.200°、32.616±0.200°、32.922±0.200°、33.952±0.200°、34.662±0.200°、36.355±0.200°、36.778±0.200°、37.511±0.200°、38.559±0.200°和39.073±0.200°中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的神经活性甾体衍生物的晶型，其特征在于，所述x射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：7.843±0.200°、11.450±0.200°、15.724±0.200°、18.739±0.200°、19.040±0.200°、19.726±0.200°、22.955±0.200°以及24.975±0.200°。
4.根据权利要求1或2所述的神经活性甾体衍生物的晶型，其特征在于，所述x射线粉末衍射...
【专利技术属性】
技术研发人员：安明，张旭，苏胜，王岩，况斌，
申请(专利权)人：北京华睿鼎信科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。