【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药化合物领域，具体涉及一类含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物、制备及其应用。
技术介绍
1、在心脏疾病中，存在一组因心肌自身发育异常和/或功能障碍，导致病理性的异质征象发生，严重时危及生命。这些异质心肌在心脏疾病上表现出多样性，在心肌结构领域：以肥厚性心肌病(hcm)并左室流出道严重狭窄(lvoto)为代表，病人因发生心脏循环障碍，直至死亡。在心电生理领域，病人常常发生各种心律失常，如心房纤颤或快速性室性节律等，危及病人生命。
2、经过30多年的技术进步，临床医生培育建立了一组对异质心肌的消融技术，它包括化学消融术，如酒精室间隔消融(asa)术；或物理消融术式：如导管射频消融术治疗心律失常等。尽管对这些异质心肌实施消融，已应用于疾病治疗，但仍存在许多没有解决的临床问题：如asa术中或术后发生致命性严重并发症；心脏导管射频消融不能消除心外膜异位病灶以及持续心房颤动消融后的复发等。
3、以hcm为例：目前已经确定lvoto与心血管死亡事件密切相关。为降低心血管事件，临床医生建立了肥厚心肌的酒精消融方法，并成为室间隔减容的主要术式。实践表明asa术中或术后时有发生严重甚至是致命性的并发症，它包括完全性心脏传导阻滞、早期室性心律失常、冠状动脉夹层以及酒精意外溢出导致的猝死和远处心肌梗死等。为避免恶性的并发症，临床医生不断创新技术；例如应用聚乙烯醇颗粒、微球、可吸收明胶海绵或间隔线圈等堵塞血管以期实现肥厚心肌组织的坏死，以及新近尝试的导管射频消融和冷冻消融术；包括外科医生也在不断尝试手术术式的更新。令人遗
4、建立有效的异质心肌消融治疗术对拯救心脏疾病患者的生命、减轻痛苦和提高生存质量具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足提供一种含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物、制备及应用。其能作为消融介质用于异质心肌消融，实现异质心肌的有效损伤，具有靶向定位、可控损伤的特点。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、本专利技术第一方面提供一类含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，所述含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物具有如通式(i)所示的结构：
4、
5、其中，r1选自-ch3、-ch2oh、-o-ch3基团；r2选自-h、-oh、-o-ch3基团，r3为三氟甲基取代的苯甲酰基或三氟甲基苯基取代的苯甲酰基。
6、r3为三氟甲基取代的苯甲酰基时，通式(i)的结构式为：r3为三氟甲基苯基取代的苯甲酰基时，通式(i)的结构式为：
7、按上述方案，所述三氟甲基取代的苯甲酰基包括单取代、双取代或三取代三氟甲基，结构示意如下：
8、所述的三氟甲基苯基取代的苯甲酰基中包括三氟甲基苯基单取代，，双取代或三取代三氟甲基苯基，结构如下：
9、按上述方案，所述三氟甲基取代的苯甲酰基具体结构包括:
10、
11、按上述方案，所述的三氟甲基苯基取代的苯甲酰基具体包括：
12、
13、按上述方案，所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物包括但不限于下述化合物：
14、
15、本专利技术第二方面提供一种制备如上所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物的方法，合成路线如下：通式2表示的蒽环结构化合物或其盐酸盐，和通式3表示的三氟甲基取代的苯甲酰氯或通式4表示的三氟甲基苯基取代的苯甲酰氯经酰胺反应制备含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，
16、
17、按上述方案，所述的方法具体步骤为：将通式2所示的化合物溶解于有机溶剂如乙腈中，加入缚酸剂如三乙胺，低温下滴通式3所示的化合物或通式4所示的化合物酰化氨基制备含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物。
18、
19、按上述方案，通式4表示的三氟甲基苯基取代的苯甲酰氯的合成路线为：以四三苯基瞵钯为催化剂，碳酸钠为碱，1，4-二氧六环和水的混合体系为反应溶剂，4-碘苯甲酸与单或双或三三氟甲基苯硼酸即三氟甲基单取代或双取代或三取代的苯硼酸发生suzuki偶连反应生成4-单或双或三三氟甲基苯基苯甲酸，该产物与二氯亚砜反应生成4-单或双或三三氟甲基苯基苯甲酰氯。
20、
21、本专利技术第三方面提供如上所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物在制备用于对异质心肌进行化学消融的消融介质中的应用。
22、按上述方案，所述的异质心肌主要包括二类：
23、1)心肌异常增生的异质心肌如肥厚性心肌病，肥厚型心肌病左室流出道严重梗阻，需要行室间隔减容治疗；
24、2)心肌产生异常的心电活动的异质心肌，这些异质心肌可引发心律失常，严重的恶性心律失常可危及生命；
25、使用含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物作消融介质进行消融，异质心肌出现细胞坏死和/或功能丧失，左室流出道梗阻被解除或恶性心律失常消失。
26、按上述方案，所述应用为在制备用于肥厚性心肌病化学消融的消融介质中的应用。
27、本专利技术的有益效果：
28、本专利技术通过在蒽环结构衍生物的胺基基团上进行含氟化苯甲酰基基团的衍生获得的一类含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，构建了特异性的生化靶标效应，包括高效的‘首过效应’和‘自控定位下内皮损伤’。高效的“首过效应”作为本专利技术的基础之一，含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物经导管介入完成消融介质的递送，当消融介质随血流分布至心脏局部动脉内皮，由于药物高效的“首过效应”，形成了介质的靶向分布和高效利用；协同消融介质与透壁动脉内皮互作，神奇地实现了心脏透壁动脉‘自控定位下内皮损伤’，如此损伤仅仅引发微动脉水平的血流衰减，导致双靶向交融精准定位下的心肌组织缺血和坏死。
29、由此本专利技术提供的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物作为消融介质可经介入方式应用于心脏疾病的治疗中，基于上述的二重靶标效应，使区域性透壁动脉内皮发生条件性损伤，引起靶区的微动脉血流衰减，缺血的异质心肌发生损伤或坏死。二条技术路径分别生成了生物靶向下内皮损伤应答，二重空间交互导引技术提高了异质心肌缺血消融的收益/风险比。如：为肥厚心肌病左室流出道狭窄构建新的精准自控定位下化学消融术式。由于消融介质疗效明确，具有区域靶向定位、组织精准损伤的特征，从而提高了成功率，大大降低介入消融术式的风险和并发症。
30、本专利技术合成方法简单，原料易得，有利于工业化生产。
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1.一类含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，其特征在于：所述含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物具有如通式(I)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，其特征在于：所述三氟甲基取代的苯甲酰基包括单取代、双取代或三取代三氟甲基，结构示意如下：
3.根据权利要求1所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，其特征在于：所述三氟甲基取代的苯甲酰基具体结构包括：
4.根据权利要求1所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，其特征在于：所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物为下述式(II)或式(III)或式(IV)所示的化合物：
5.一种制备如权利要求1所述的一类含三氟甲基苯甲酰基的蒽环结构衍生物的方法，合成路线如下：通式2表示的蒽环结构化合物或其盐酸盐，和通式3表示的三氟甲基取代的苯甲酰氯或通式4表示的三氟甲基苯基取代的苯甲酰氯经酰胺反应制备含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：将通式2化合物溶解于有机溶剂中，加入三乙胺作为缚酸剂，低温下滴通式3化合物或通式4化合物酰化氨基制备氟化苯
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：通式4表示的三氟甲基苯基取代的苯甲酰基的合成路线为：以四三苯基瞵钯为催化剂，碳酸钠为碱，，1，4-二氧六环和水的混合体系为反应溶剂，4-碘苯甲酸与单或双或三三氟甲基苯硼酸发生SUZUKI偶连生成4-单或双或三三氟甲基苯基苯甲酸，该产物与二氯亚砜反应生成4-单或双或三三氟甲基苯基苯甲酰氯，
8.权利要求1-4中任一项所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物在制备用于异质心肌消融介质中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述的异质心肌为心肌异常增生的异质心肌或心肌产生异常的心电活动的异质心肌。
10.根据权利要求8所述的应用，所述的应用为在制备用于肥厚性心肌病和/或心脏心律失常化学消融的消融介质中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一类含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，其特征在于：所述含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物具有如通式(i)所示的结构：
2.根据权利要求1所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，其特征在于：所述三氟甲基取代的苯甲酰基包括单取代、双取代或三取代三氟甲基，结构示意如下：
3.根据权利要求1所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，其特征在于：所述三氟甲基取代的苯甲酰基具体结构包括：
4.根据权利要求1所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，其特征在于：所述的含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物为下述式(ii)或式(iii)或式(iv)所示的化合物：
5.一种制备如权利要求1所述的一类含三氟甲基苯甲酰基的蒽环结构衍生物的方法，合成路线如下：通式2表示的蒽环结构化合物或其盐酸盐，和通式3表示的三氟甲基取代的苯甲酰氯或通式4表示的三氟甲基苯基取代的苯甲酰氯经酰胺反应制备含氟化苯甲酰基的蒽环结构衍生物，
6.根据权利要求5所...
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