【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及表现出2-cys-过氧化物还原酶(peroxiredoxin)(2-cys-prx)过氧化物酶模拟活性的化合物及其药学上可接受的盐。本公开还涉及用于预防或治疗血管疾病的药物组合物。即，本公开还涉及本文公开的化合物及其药学上可接受的盐的医疗用途。本公开还涉及表现出2-cys-prx活性模拟效果的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
技术介绍
1、动脉血管疾病是指含有胆固醇、磷脂、钙等的脂肪物质(斑块)在血管内膜蓄积，从而导致炎症、动脉失去弹性和变狭窄，导致供血受损或压力升高，并最终导致血管破裂或剥离的状态。特别地，动脉血管堵塞或闭塞会减少供血并导致缺乏营养和氧气，这是血管疾病的主要原因。血管疾病通常包括心血管疾病，例如动脉硬化、心力衰竭、高血压性心脏病、心律失常、心肌梗死和心绞痛，以及脑血管疾病，例如卒中和外周血管疾病。
2、解决这种血管闭塞的方法包括通过外科方法进行动脉移植，以及经皮血管成形术，该方法使用球囊支架扩张血管。再狭窄是指在血管成形术后随访的血管造影中，血管直径的狭窄大于50%的情况。虽然随着支架材料的改进，再狭窄的发病率已经下降，但在已接受血管成形术(球囊扩张和支架植入)的患者中，再狭窄仍以约30%的比率发生。虽然再狭窄的机制尚未明确，但已知由于在手术过程中的血管内皮细胞受损，会局部分泌生长因子和细胞因子，并诱导血管平滑肌增殖和迁移，从而使动脉腔变窄并导致再狭窄。因此，平滑肌细胞的增生最近已被提出作为限制血管成形术效率的主要临床问题。因此，开发并在临床使用了释放抑制血管平滑肌细胞增殖的药物的改
3、另一方面，肺动脉是将血液从心脏的右心室输送到肺部以更新氧气的血管。肺动脉高压的定义是静止时肺动脉平均压力为25mmhg或高于25mmhg，且运动时肺动脉平均压力为30mmhg或高于30mmhg。肺动脉高压分为未确认具体病因且具有遗传性的“特发性肺动脉高压”，和与其他疾病相关的“相关性肺动脉高压”。后者与胶原血管疾病(系统性硬化病、红斑狼疮等)、门静脉高压、hiv感染、先天性心脏病或由例如食欲抑制剂或可卡因的药物或毒素引起的疾病有关。与这些特定的疾病有关的肺动脉高压与特发性肺动脉高压在自然进展、组织病理学发现和对治疗的反应方面没有明显不同。
4、目前，有使用普通血管扩张药用于治疗肺动脉高压的方法。大多数血管扩张药是钙通道阻滞剂。然而，钙通道阻滞剂往往对肺动脉高压没有明显效果，且具有很多副作用。因此，需要发现用于肺动脉高压的有效治疗剂。
5、另一方面，“prxii(又称过氧化物还原酶ii或prx2)”是减少细胞内过氧化氢(h2o2)的2-cys-prx过氧化物酶之一。prxii清除血管平滑肌细胞中由血小板源性生长因子(pdgf)产生的过氧化氢，抑制pdgfrβ和pcl(磷脂酶c)γ1的位点特异性磷酸化，并因此抑制信号的放大。通过这种机制，prxii抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，并逆转受损血管的内膜增厚(m.h. choi等人, nature 2005 may 19;435(7040):347-53)。然而，已有报道表明prxii在血管内皮细胞中保护vegfr2免于氧化失活，并激活vegf诱导的信号传导(d. h. kang等人,mol cell. 2011 nov 18;44(4):545-58)。
6、pct公开wo2013-077709证实，具有表二硫杂二氧杂哌嗪结构的天然化合物能够在细胞中表现出与2-cys-prx相似的活性。通过模拟2-cys-prx活性，天然化合物抑制pdgf诱导的血管平滑肌细胞增殖和迁移，并促进vegf诱导的血管内皮细胞增殖和迁移。此外，在实验动物模型中表明了天然化合物抑制由血管平滑肌细胞的过度增殖导致的内膜增厚，并促进血管内皮层的修复，并最终表明此类化合物适用于预防或治疗血管疾病。
7、此外，pct公开wo2018-008984证实，能够模拟2-cys-prx过氧化物酶的细胞内活性的药物适用于治疗或预防肺动脉高压。
8、然而，就wo2013-077709和wo2018-008984公开的化合物而言，上述毒性问题还未完全解决。因此，持续需要具有高级药理效果和改善不良细胞毒性的活性剂。
技术实现思路
1、技术问题
2、本公开的目的是提供在体内表现出与2-cys-过氧化物还原酶(2-cys-prx)相似的效果的化合物及其医疗用途，该化合物具有优异的药理效果和降低的副作用，例如降低的细胞毒性。
3、本公开要解决的另一个目的是提供用于治疗或预防一种或多于一种血管疾病的一种或多于一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的化合物，所述化合物具有优异的药理效果和降低的副作用，例如降低的细胞毒性。即，本公开要解决的目的是提供治疗或预防一种或多于一种血管疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本公开的化合物或其盐施用于需要治疗或预防一种或多于一种血管疾病的对象。
4、本专利技术要解决的另一个问题是提供用于制备根据本公开的特定化合物的方法。
5、解决技术问题的技术方案
6、为了解决上述问题，本专利技术的一个实施方案提供了由以下化学式1或化学式2所表示的化合物，或其药学上可接受的盐。
7、[化学式1]
8、
9、[化学式2]
10、
11、在化学式1和化学式2中，
12、n为1至3的整数，
13、r1和r2各自独立地为c1-3烷基(优选甲基或乙基)、c1-3烷氧基-c1-3烷基、-(ch2)1-3-c(r’)(r’’)oh、-(ch2)1-3-n(r’)(r’’)、-(ch2)0-3-烯基、-(ch2)0-3-炔基、-(ch2)0-3-c(r’)(r’’)co2h、-(ch2)0-5-杂环烷基、-(ch2)0-5-环烷基、-(ch2)0-5-芳基(优选-ch2-苯基)或-(ch2)0-5-杂芳基(优选-ch2-吡啶基、-ch2-喹啉基、-ch2-吡唑基、-ch2-噻吩-2-基、-ch2-苯并[d]噻唑-2-基、-ch2-嘧啶基或-ch2-1h-咪唑-4-基)，其中烷基、杂环烷基、环烷基、芳基和杂芳基未经取代或任选地经一种或多于一种取代基取代，所述取代基选自c1-3烷基、-cf3、c1-3烷氧基、-ocf3、卤素(优选f)、cn、氨基、-n(r’)(r’’)、-oh、-cooh、-coo-c1-3烷基和=o，其中r’和r’’各自独立地为h或c1-3烷基，
14、r3为c1-3烷基(优选甲基)、-(ch2)0-3-芳基或-(ch2)0-3-杂芳基，其中芳基或杂芳基未经取代或任选地经一种或本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化学式1或化学式2的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1,6,8-三甲基-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物1)、6-苄基-1,8-二甲基-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物2)、1,8-二甲基-6-(3,4,5-三甲氧基苄基)-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物3)、6-(3,5-二氟苄基)-1,8-二甲基-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物4)、1,8-二甲基-6-(喹啉-2-基甲基)-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物5)、1,8-二甲基-6-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物6)、11-苄基四氢-5H,7H-4,9a-(表
5.一种治疗或预防血管疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于需要预防或治疗血管疾病的对象或怀疑患有血管疾病的对象。
6.根据权利要求5所述的方法，其中血管疾病是选自高血压、缺血性冠状动脉疾病、脑动脉闭塞、动脉硬化、外周动脉闭塞性疾病、血栓栓塞、糖尿病足病变、静脉溃疡、深静脉血栓形成、血管痉挛、动脉炎和血管再狭窄的任何一种疾病。
7.根据权利要求6所述的方法，其中血管疾病是缺血...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化学式1或化学式2的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为1,6,8-三甲基-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物1)、6-苄基-1,8-二甲基-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物2)、1,8-二甲基-6-(3,4,5-三甲氧基苄基)-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物3)、6-(3,5-二氟苄基)-1,8-二甲基-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物4)、1,8-二甲基-6-(喹啉-2-基甲基)-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物5)、1,8-二甲基-6-(吡啶-2-基甲基)-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物6)、11-苄基四氢-5h,7h-4,9a-(表亚氨基甲桥)吡咯并[2,1-c][1,2,4]二硫杂氮杂环庚三烯-5,10-二酮(化合物7)、12-苄基四氢-5h,10h-4,10a-(表亚氨基甲桥)[1,4]嗪并[3,4-c][1,2,4]二硫杂氮杂环庚三烯-5,11-二酮(化合物8)、12-(吡啶-4-基甲基)四氢-5h,10h-4,10a-(表亚氨基甲桥)[1,4]嗪并(3,4-c)(1,2,4)二硫杂氮杂环庚三烯-5,11-二酮(化合物9)、12-乙基四氢-5h,10h-4,10a-(表亚氨基甲桥)[1,4]嗪并[3,4-c][1,2,4]二硫杂氮杂环庚三烯-5,11-二酮(化合物10)、11-(吡啶-4-基甲基)四氢-5h,7h-4,9a-(表亚氨基甲桥)吡咯并[2,1-c][1,2,4]二硫杂氮杂环庚三烯-5,10-二酮(化合物11)、1,8-二甲基-6-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物12)、1,8-二甲基-6-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)甲基)-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物13)、1,8-二甲基-6-(噻吩-2-基甲基)-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物14)、6-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-1,8-二甲基-2,3二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物15)、1,6-二甲基-8-(嘧啶-2-基甲基)-2,3-二硫杂-6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7,9-二酮(化合物16)、1,6-二甲基-8-((1-甲基-1h-咪唑-4-基...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜相元，李暻周，姜东勋，海特休库马尔·巴努巴伊·贾拉尼，李斗载，郑圣勋，
申请(专利权)人：瓦斯塞拉股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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