【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学工程、精细有机中间体合成，尤其是一种连续流合成4-氨基-1-萘酚盐酸盐的方法和应用。
技术介绍
1、4-氨基-1-萘酚盐酸盐作为一种潜在的医药中间体，已经有相关研究表明其衍生物对肿瘤治疗有十分重要的意义。例如，临床药物多马莫德作为一种高效的选择性p38αmapk抑制剂，能够以4-氨基-1-萘酚盐酸盐为骨架进行合成。p38 mapk信号通路在多种生理过程中发挥着关键作用，包括炎症反应、细胞周期调控、细胞凋亡、细胞分化、发育进程、衰老以及肿瘤抑制，尤其在调控炎症反应中的作用尤为显著。随着下游产品的开发与应用，4-氨基-1-萘酚盐酸盐在药物及有机合成领域有非常大的市场前景，4-氨基-1-萘酚盐酸盐结构式如下：
2、
3、传统4-氨基-1-萘酚盐酸盐的合成方法有两种，路线一：以对硝基萘为原料，对其进行羟基化得到4硝基1-萘酚，然后通过pd催化加氢得到4-氨基-1-萘酚，酸化后得到4-氨基-1-萘酚盐酸盐。路线二：以苯胺和α萘酚为起始原料，将苯胺重氮化后与α萘酚进行偶合反应得到偶氮化合物4-(苯偶氮)-1-萘酚，后用还原剂对偶氮化合物进行还原得到4-氨基-1-萘酚，将其酸化得到4-氨基-1-萘酚盐酸盐。
4、中国专利cn 102766103 a中以1-硝基萘为起始原料，滴加过氧化叔丁醇，反应2h得到4-硝基-1-萘酚，在钯催化条件下，通氢气反应10h得到4-氨基-1-萘酚，收率大约为83％。但该反应路线消耗时间较长，共需12h，同时需要用到贵金属钯催化剂，过氧化叔丁醇试剂也比较危险
5、路线二不会用到贵金属，但是重氮化反应被认为是一种高风险的化工过程，重氮盐具有不稳定性，容易分解。利用传统的釜式方法实施该反应，不仅耗时较长，而且反应参数难以控制，容易发生冲料甚至爆炸等事故，存在较大的安全隐患。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术中的不足之处，提供一种连续流合成4-氨基-1-萘酚盐酸盐的方法和应用。
2、本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：
3、一种连续流合成4-氨基-1-萘酚盐酸盐的方法，包括如下步骤：
4、首先配置一系列反应所需溶液：a.将苯胺和无机酸按比例溶于水-乙醇溶液中，得到溶液a；b.将亚硝酸钠溶于水-乙醇溶液中，得到溶液b；c.将1-萘酚溶于水-乙醇溶液中，然后用无机碱水溶液调节ph，得到溶液c；d.称取所需量的氢氧化钠溶于水，混合均匀后，称取还原剂溶于该溶液，得到溶液d；e.配制所需量的盐酸水溶液，得到溶液e；所有溶液配制完成后，进行连续化反应；
5、具体步骤如下：
6、(1)首先将溶液a和溶液b按照设定比例分别输送到连续流反应器的预冷模块，混合之后原料流入反应器内进行重氮化反应，得到苯胺重氮盐溶液；
7、(2)苯胺重氮盐溶液继续与溶液c在连续流反应器中混合，在设定温度下进行偶合反应，得到偶氮化合物4-(苯偶氮)-1-萘酚；
8、(3)偶氮化合物溶液继续与溶液d在连续流反应器中混合，在设定温度下进行还原反应，得到4-氨基-1-萘酚的碱溶液；
9、(4)4-氨基-1-萘酚的碱溶液与溶液e在连续流反应器中混合，进行4-氨基-1-萘酚的酸化成盐过程，得到4-氨基-1-萘酚盐酸盐溶液；
10、(5)在连续流反应器出口处收集步骤4所得到的产物溶液，进行减压蒸馏，除去乙醇和大部分的水，冷却、静置、过滤、真空干燥得到4-氨基-1-萘酚盐酸盐。
11、进一步地，所述溶液a中苯胺的摩尔浓度为0.01～2mol/l，苯胺与无机酸的摩尔比为1：1～4，溶剂水和乙醇的体积比为1：0.2～9；
12、或者，所述溶液b中亚硝酸钠的摩尔浓度为0.01～2mol/l，溶剂水和乙醇的体积比为1：0.2～9；
13、所述溶液c中偶合组分1-萘酚的摩尔浓度为0.005～1mol/l，偶合组分的初始ph＝4～14，溶剂水和乙醇的体积比为1：0.2～19；
14、或者，所述溶液d中还原剂的摩尔浓度为0.005～1mol/l，氢氧化钠的摩尔浓度为0.005～15mol/l；
15、或者，所述溶液e中盐酸的摩尔浓度为0.01～12mol/l，偶合组分1-萘酚的初始ph＝4～14，溶剂水和乙醇的体积比为1：0.2～19。
16、进一步地，步骤a中无机酸为选自硫酸或盐酸，优选为盐酸；步骤c中无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或多种，优选为氢氧化钠；步骤d中还原剂为连二亚硫酸钠。
17、进一步地，所述步骤(1)中的重氮化反应中苯胺和亚硝酸钠的摩尔比为1：1～1.5，溶液a和溶液b的流量比为1～9：1～9，溶液a的流量为0.01ml/min-100ml/min，重氮化反应的温度为-20～35℃，停留时间为0.01～100min；
18、或者，所述步骤(2)中偶合反应中溶液c中的1-萘酚和溶液a中的苯胺的摩尔比为1：1～1.2，溶液c和重氮盐溶液的流量比例为1～9：1～9，反应温度为-20～60℃，停留时间为0.01～100min。
19、进一步地，所述步骤(3)中还原反应中溶液d和偶氮化合物溶液的流量比为1～9：1～9，还原反应温度为15～75℃，停留时间为1～100min，1-萘酚和还原剂的摩尔比为1：1～10；
20、或者，所述步骤(4)中酸化反应中溶液e和4-氨基-1-萘酚的碱溶液的流量比为1～9：1～9，酸化反应停留时间为0.01～100min。
21、进一步地，步骤(1)至步骤(5)中所述的连续流反应器的类型为管式反应器或微通道反应器，材质为碳化硅、哈氏合金、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚二甲基硅氧烷、聚对苯二甲酸乙二醇酯、玻璃、陶瓷、铝、不锈钢、铜、玻璃或聚四氟乙烯中的一种或多种。
22、进一步地，所述微通道反应器由微混合器和盘管组成。
23、进一步地，所述微混合器为静态混合器、t型微混合器、y型微混合器、t型三通阀中的一种或多种。
24、进一步地，所述盘管的内径为0.1mm-20cm，管长为1cm-1200m。
25、如上所述的制备方法在4-氨基-1-萘酚盐酸盐生产中的应用。
26、本专利技术取得的优点和积极效果为：
27、1、本专利技术方法在连续流反应器中合成4-氨基-1-萘酚盐酸盐，4步反应均通过连续流的方式进行，不需要中间操作，实现了从原料到产品的连续化合成，极大的提高了效率。操作过程均在密闭的反应管内进行，没有投料滴加等过程，在线物料量较少，减少了强酸、强碱、有毒试剂与操作人员的接触，防止其对人体健康造成损害。
28、2、本专利技术方法中重氮化反应放在连续流中进行，使反应液在微反应器内实现高速碰撞，大大提高了混合效率，缩短了反应时间；连续流反应器的传热系数高，对温度的控制相比间歇反应器效果好；反应生成的不稳定中间体重氮盐可以立即用于下一步反应，有效避本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种连续流合成4-氨基-1-萘酚盐酸盐的方法，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶液A中苯胺的摩尔浓度为0.01～2mol/L，苯胺与无机酸的摩尔比为1：1～4，溶剂水和乙醇的体积比为1：0.2～9；
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中无机酸为选自硫酸或盐酸；步骤c中无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或多种；步骤d中还原剂为连二亚硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的重氮化反应中苯胺和亚硝酸钠的摩尔比为1：1～1.5，溶液A和溶液B的流量比为1～9：1～9，溶液A的流量为0.01ml/min-100ml/min，重氮化反应的温度为-20～35℃，停留时间为0.01～100min；
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中还原反应中溶液D和偶氮化合物溶液的流量比为1～9：1～9，还原反应温度为15～75℃，停留时间为1～100min，1-萘酚和还原剂的摩尔比为1：1～10；
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述微通道反应器由微混合器和盘管组成。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述微混合器为静态混合器、T型微混合器、Y型微混合器、T型三通阀中的一种或多种。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述盘管的内径为0.1mm-20cm，管长为1cm-1200m。
10.如权利要求1至9任一项所述的制备方法在4-氨基-1-萘酚盐酸盐生产中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种连续流合成4-氨基-1-萘酚盐酸盐的方法，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶液a中苯胺的摩尔浓度为0.01～2mol/l，苯胺与无机酸的摩尔比为1：1～4，溶剂水和乙醇的体积比为1：0.2～9；
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中无机酸为选自硫酸或盐酸；步骤c中无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或多种；步骤d中还原剂为连二亚硫酸钠。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的重氮化反应中苯胺和亚硝酸钠的摩尔比为1：1～1.5，溶液a和溶液b的流量比为1～9：1～9，溶液a的流量为0.01ml/min-100ml/min，重氮化反应的温度为-20～35℃，停留时间为0.01～100min；
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中还原反应中溶液d和偶氮化合物溶液的流量比为1～9：1...
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