【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种杂环化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
1、恶性肿瘤是目前世界上最严重的公共健康问题之一。虽然近年来新治疗药物和治疗手段的出现使肿瘤患者的生活质量有了明显改善，但总体而言，目前恶性肿瘤的治疗现状还远不能使人满意，迫切需要投入更多的力量去寻找新型抗肿瘤药物。
2、化学药物治疗由于其适应性广、肿瘤细胞消灭彻底等优势一直在肿瘤的治疗中扮演了重要的角色。以细胞毒类药物为代表的传统化疗药物在前几十年一直是肿瘤治疗的基础，但由于其严重的毒副作用已经逐渐淡出肿瘤治疗的历史舞台。以激酶抑制剂为代表的肿瘤靶向药物由于具有药效迅速、毒副作用轻微等优势而使近20年来恶性肿瘤的治疗发生了革命性变化，但这类药物由于耐药突变的快速产生往往只能在相对短时间内控制肿瘤的生长。近几年来出现的表观遗传靶点药物具有药效持久、耐药性产生较慢等优势弥补了传统激酶抑制剂的缺陷，为恶性肿瘤的治疗带来了新的革命，但这类抑制剂也还存在适应症不够广泛、药效发挥较慢等不足。由于激酶抑制剂和表观遗传靶点存在上述互补的优势，能够同时作用于激酶靶点和表观遗传学靶点的小分子化合物有望成为一类新型高效的抗肿瘤药物。
3、pi3k的异常激活或扩增与血液恶性肿瘤的发生发展密切相关。针对该蛋白的抑制剂可以用于血液系统肿瘤的治疗。目前已有大量的pi3k抑制剂被报道，但是现有pi3k抑制剂在临床上的适应症范围比较有限，且由于疾病复发和耐药的原因其治疗效果还远不能使人满意。
4、组蛋白去乙酰化酶(histone deacetyla
5、pi3k和hdac单靶点抑制剂药物都由于疗效不足和耐药突变产生较快而具有一定的局限性。研究发现，同时抑制pi3k和hdac可以协同抑制肿瘤生长并通过提高疗效、限制耐药性，提供比单一抑制剂更好的治疗范围。目前已报道了多个pi3k/hdac双靶点抑制剂(doi:10.1021/acs.jmedchem.9b00390)，如cudc-907通过协同效应抑制癌症细胞增殖，相比单靶点抑制剂具有更好的疗效，但是还无法满足临床的需求。亟需开发更多能够同时抑制pi3k和hdac的抑制剂，鉴于此，特提出此专利技术。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种杂环化合物及其制备方法和用途。本专利技术杂环化合物可作为一种新型双靶点抑制剂，能够同时抑制激酶靶点和表观遗传学靶点，用于制备高效的抗肿瘤药物。
2、本专利技术提供了式i所示化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物：
3、
4、
5、其中，
6、r1为lrarbconhrc，
7、l选自无、c1～c6亚烷基、羰基；
8、ra选自无、c1～c10亚烷基、未被取代或被一个或两个以上r’取代的6～10元芳基、未被取代或被一个或两个以上r’取代的5～10元杂芳基；
9、rb选自无、c2～c10亚烯基；
10、rc选自羟基、未被取代或被一个或两个以上r’取代的6～10元芳基；
11、且l、ra、rb不同时为无；
12、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9分别独立选自氢，或者同一个碳原子上的两个取代基组成＝o，且r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9中最多组成1个＝o；
13、r10选自未被取代或被一个或两个以上r’取代的c1～c6烷基；
14、r11选自未被取代或被一个或两个以上r’取代的并环；
15、r’各自独立的选自羟基、卤素、氰基、氨基、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c1～c6烷氧基、c2～c6炔基。
16、进一步地，述化合物如式ii所示：
17、
18、其中，
19、r1’选自c1～c6烷基；
20、r1为lrarbconhrc，
21、l选自无、c1～c6亚烷基、羰基；
22、ra选自无、c1～c10亚烷基、未被取代或被一个或两个以上r’取代的6～10元芳基、未被取代或被一个或两个以上r’取代的5～10元杂芳基；
23、rb选自无、c2～c10亚烯基；
24、rc选自羟基、未被取代或被一个或两个以上r’取代的6～10元芳基；
25、且l、ra、rb不同时为无；
26、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9分别独立选自氢，或者同一个碳原子上的两个取代基组成＝o，且r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9中最多组成1个＝o；
27、r10选自未被取代或被一个或两个以上r’取代的c1～c6烷基；
28、r’各自独立的选自羟基、卤素、氰基、氨基、c1～c6烷基、c2～c6烯基、c1～c6烷氧基、c2～c6炔基。
29、进一步地，r1’选自c1～c6烷基；
30、选自
31、r1为lrarbconhrc，
32、l选自无、c1～c6亚烷基、羰基；
33、ra选自无、c1～c10亚烷基、未被取代或被一个或两个以上r’取代的6～10元芳基、未被取代或被一个或两个以上r’取代的5～10元杂芳基；
34、rb选自无、c2～c10亚烯基；
35、rc选自羟基、未被取代或被一个或两个以上r’取代的6～10元芳基；
36、且l、ra、rb不同时为无；
37、r10选自未被取代或被一个或两个以上r’取代的c1～c6烷基；
38、r’各自独立的选自氨基、c1～c6烷基、c2～c6烯基。
39、进一步地，所述化合物如式iii、式iv、式v所示：
40、
41、其中，
42、r1’选自c1～c3烷基；
43、r10选自c1～c3烷基；
44、r1为lrarbconhrc，
45、l选自无、c1～c3亚烷基、羰基；
46、ra选自无、c1～c8亚烷基、苯基；
47、rb选自无、c2～c3亚烯基；
48、且l、ra、rb不同时为无；
49、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式II所示：
3.根据权利要求2所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式III、式IV、式V所示：
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
6.权利要求1～5任一项所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物在制备PI3K抑制剂和/或HDAC抑制剂中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述PI3K抑制剂为PI3Kδ抑制剂，所述HDAC抑制剂为HDAC6抑制剂。
8.权利要求1～5任一项所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物在制备预防和/或治疗与PI3K和/或HDAC相关的疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述与P
10.一种药物组合物，其特征在于：它是由权利要求1～5任一项所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物作为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
...【技术特征摘要】
1.式i所示化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物：
2.根据权利要求1所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式ii所示：
3.根据权利要求2所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于：
4.根据权利要求3所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式iii、式iv、式v所示：
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
6.权利要求1～5任一项所述的化合物、其盐、其立体异构体或其溶剂合物在制备pi3k抑制剂和...
【专利技术属性】
技术研发人员：左悦琪，苟兴春，朱永霞，韩晓娟，俞雅萌，张可，
申请(专利权)人：西安医学院，
类型：发明
国别省市：
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