【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种具有神经保护作用的肽及其应用。
技术介绍
1、n-甲基-d-天冬氨酸受体(n-methyl-d-aspartate receptor，nmdar)在中枢神经系统中发挥着重要的作用，参与学习与记忆的形成，参与中枢神经系统的发育的突触的生成、可塑性的形成与谷氨酸介导的神经系统毒性。nmda受体是兴奋性毒性(即谷氨酸介导的神经毒性)的主要介体，其与神经退行性疾病和急性脑损伤有关。可作为某些神经系统疾病的治疗靶点，如脑梗塞、神经病理性疼痛、癫痫及精神分裂症等。
2、突触后致密物(postsynaptic density，psd)是兴奋性突触后膜超级信号分子复合体，是突触发挥传递功能的重要物质。根据psd分子量的重量大小，可以将其分为4类：psd-95、psd-93、突触相关蛋白97(sap-97)与sap102。
3、psd-95是含量最丰富、最重要的脚手架蛋白，主要存在于成熟的兴奋性谷氨酸能突触内，其相对分子质量(mr)为95000，为突触后膜上的受体活动和稳定性所必需，在突触可塑性中起重要作用，是介导与整合突触信息最重要的突触蛋白同时也是鸟苷酸相关激酶家族成员之一。psd-95包括三个pdz结构域、一个sh3结构域和一个鸟苷酸激酶样(gk)结构域，由连接区连接。psd-95几乎完全位于神经元的突触后密度区，并参与锚定突触蛋白。它的直接和间接结合伴侣包括神经连接蛋白、nnos、nmda受体、ampa受体和钾通道。
4、根据mrna对基因的剪接的不同，目前已知有
5、脑卒中的特征是局部缺血区域、脑出血区域和/或创伤区域的神经元细胞死亡。而由于脑缺血引起的神经元死亡或损伤是一个损伤级联反应过程，脑缺血后组织血液灌注下降，兴奋性神经递质增加，激活nmda和ampa受体，引起离子通道开放，钙离子内流，激活大量的酶引发信号级联反应，造成多途径的神经细胞损伤。尽管nmda受体的拮抗剂通过阻止谷氨酸介导的离子通量而有效降低兴奋性毒性，但它们也阻止了一些在生理学上重要的过程。其下游的psd-95通过与多种蛋白的相互作用，引发一系列缺血性损伤，是脑缺血损伤的关键性位点，同时也是药物治疗的潜在靶点，因此psd-95抑制剂的研发对于包括脑卒中在内的多种兴奋性神经毒性引起的神经系统损伤具有很大的药用意义。相比之下，可以通过使用psd-95抑制剂扰动细胞内nnos/psd-95/nmda受体复合物，来获得兴奋性毒性的特异性抑制。
6、此外，研究显示兴奋性神经递质nmda在焦虑，癫痫和多种神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、帕金森氏病或亨廷顿氏病等中都发挥重要作用。例如，研究显示中枢的谷氨酸能系统过度兴奋可引发焦虑，而nmda受体(nmdar)负责谷氨酸兴奋性神经毒性的主要部分。癫痫的发作包含起动、发作性放电的维持与扩展以及发作性放电的抑制3个不同而连续的病理生理过程，在该过程中兴奋性神经递质如谷氨酸、天门冬氨酸起重要作用。在阿尔兹海默症中，psd-95通过glur6-psd-95-mlk3通路参与导致其的神经毒性机制。此外，在亨廷顿氏病中，psd-95是nmda受体和huntingtin突变体神经毒性的介体。因此psd-95抑制剂的研发对于上述疾病的治疗、改善和预防也具有重要意义。
7、nerinetide(na-1，tat-nr2b9c，序列：ygrkkrrqrrrklssiesdv)是一种psd-95抑制剂，从而破坏psd-95与nmda受体和神经元型一氧化氮合酶(nnos)的结合，以及降低由脑缺血诱发的兴奋毒性。在临床前缺血性脑卒中模型中可减少脑缺血再灌注的梗死面积，并改善其功能预后。nerinetide无严重的副作用，在疑似中风或其他缺血性或出血性状况但还尚未根据本领域已认可的标准作出确认不存在出血的诊断时可以施用nerinetide。但nerinetide在体内半衰期短，患者每天需要大剂量用药，患者顺应性差，临床费用高，且此化合物因与psd-95中pdz1-2的低亲和力可能使其成为无效的非选择性化合物。wo2010004003a2描述了通过聚乙二醇连接子(peg)连接的二聚肽配体。wo2017185249a1、wo2017185250a1公开了用于治疗中枢神经系统损伤的肽。cn110799547a公开了具有r1-s1-yekl-s2-r2所示结构的化合物以及该化合物的用途。cn115667286a公开了一种可充当蛋白质-蛋白质相互作用的抑制剂的新型环肽，所述多肽包含tx1letx2x3x4gx5x6x7px8tirvx9q的氨基酸序列。为满足临床需求，仍然需要开发更多的psd-95抑制剂。
技术实现思路
1、为了解决所述问题，本专利技术公开一种具有神经保护作用的肽及其应用，所述具有神经保护作用的肽能够非典型地结合psd-95的pdz1和/或pdz2结构域，从而抑制其与nnos的蛋白质-蛋白质相互作用。
2、一方面，本专利技术提供一种多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列包含氨基酸序列p1-linker-p2，
3、其中，p1为细胞穿膜肽(cpp)；p2为如下通式(1)：
4、cx3x4x5x6x7x8x9x10x11x12x13x14x15x16x17c
5、(1)
6、其中，
7、x3～x17各自独立地选自任意氨基酸或非天然氨基酸；
8、linker选自(peg)m、
9、m独立地选自0～10的整数。
10、在一些实施方案中，所述p1选自ygrkkrrqrrr、rrrqrrkkrgy、rrrqrrkkr、rrrqrrkkrgy、2至30个残基组成的聚精氨酸、grkkrrqrrrppqq、gwtlnsagyllkinlkalaalakkil、rrlsysrrrf、rqikiwfqnrrmkwkk、galflgwlgaagstmgawsqpkkkrkv 、 rggrlsysrrrfststgr 、klalklalkalkaalkla、galflaflaaalsl-mglwsqpkkkrrv、rqikiwfqnrrmkwkk、rqikiwfanrrmkwkk、rkkrrresrkkrrres、lliilrrri本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列包含氨基酸序列P1-Linker-P2，
2.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述P1选自YGRKKRRQRRR、rrrqrrkkrGy、rrrqrrkkr、rrrqrrkkrGy、2至30个残基组成的聚精氨酸、GRKKRRQRRRPPQQ、GWTLNSAGYLLKINLKALAALAKKIL、RRLSYSRRRF、RQIKIWFQNRRMKWKK、LLIILRRRIRKQAHAHSK、GALFLGWLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV、RGGRLSYSRRRFSTSTGR、KLALKLALKALKAALKLA、GALFLAFLAAALSL-MGLWSQPKKKRRV、RQIKIWFQNRRMKWKK、rqikiwfanrrmkwkk、RKKRRRESRKKRRRES、PLIYLRLLRGQF，优选地，所述P1选自YGRKKRRQRRR、rrrqrrkkrGy。
3.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Linker选自m独立地选自0～1
4.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述P3为如下通式(1)：
5.一种多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列包含氨基酸序列P1-Linker-P2，
6.根据权利要求5所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，
7.根据权利要求5所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述Linker选自AEEA、AEEEA。
8.一种多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽选自：
9.药物组合物，其包含权利要求1～8中任一项所述的多肽或其药学上可接受的盐药学上可接受的盐及药学可接受的载体。
10.权利要求1～8中任一项所述的多肽或其药学可接受的盐或者权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗、改善或预防个体中的PSD-95功能异常引起的疾病的药物中的用途，所述PSD-95功能异常引起的疾病选自脑卒中、中风、神经退行性疾病、焦虑或癫痫、神经病理性疼痛中的至少一种；优选地，所述脑卒中选自缺血性卒中或出血性脑卒中；所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、帕金森氏病或亨廷顿氏病。
...【技术特征摘要】
1.一种多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列包含氨基酸序列p1-linker-p2，
2.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述p1选自ygrkkrrqrrr、rrrqrrkkrgy、rrrqrrkkr、rrrqrrkkrgy、2至30个残基组成的聚精氨酸、grkkrrqrrrppqq、gwtlnsagyllkinlkalaalakkil、rrlsysrrrf、rqikiwfqnrrmkwkk、lliilrrrirkqahahsk、galflgwlgaagstmgawsqpkkkrkv、rggrlsysrrrfststgr、klalklalkalkaalkla、galflaflaaalsl-mglwsqpkkkrrv、rqikiwfqnrrmkwkk、rqikiwfanrrmkwkk、rkkrrresrkkrrres、pliylrllrgqf，优选地，所述p1选自ygrkkrrqrrr、rrrqrrkkrgy。
3.根据权利要求1所述的多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述linker选自m独立地选自0～10的整数。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：王宏，李义龙，王登，刘文革，杨悌平，刘惠清，王新波，李向群，
申请(专利权)人：湖南中晟全肽生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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