【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于缓释药物制备，尤其是涉及一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、介孔生物玻璃因其具有均匀可调纳米孔道结构、良好的生物相容性和生物活性，广泛应用于药物输运、硬组织工程等多个医学领域。特别地，基于介孔生物玻璃微球的药物输运系统在经导管动脉化学栓塞治疗(tace)里具有巨大潜力。相比于传统明胶、聚乙烯醇等栓塞微球在载药后粘壁易变形、载药量不可控、释放动力学难以调节的问题，介孔生物玻璃微球具有规则外形，通过调控微球的大小、组成和表面性质，可以实现对药物的高效担载和原位靶向释放，其药物释放速率可以由介孔生物玻璃微球介孔孔道容量、比表面积和化学基团进行控制，从而提高tace药物的治疗效果，大大降低副作用。另外，介孔生物玻璃微球在体液环境中可以逐步降解，且降解产物具有碱性，其缓慢释放能够中和肿瘤微环境中过量乳酸，继而破坏乳酸对肿瘤的保护，持续加速肿瘤细胞凋亡，增强tace治疗效果。
2、中国专利cn102190428a公开了一种有序介孔微球药物载体及其制备方法，该专利通过运用微乳液聚合技术，制备得到含有氧化物sio2，cao，p2o3的介孔生物活性玻璃微球，但是该方法制备过程复杂，制备得到的微球粒径不易精确控制，导致微球的粒径分布较宽，不利于药物释放，从而减弱载药微球的应用效果。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是为了提供一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂及其制备方法与应用，通过微流控过程制备具有不同大小以及不同孔径的载药介孔生物活性玻
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
3、一方面，本专利技术提供一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂，所述微球制剂以介孔生物活性玻璃微球作为骨架，其上负载有抗肿瘤药物。
4、优选地，所述介孔生物活性玻璃微球的粒径可调，为150～450μm。
5、优选地，所述介孔生物活性玻璃微球具有介孔结构，所述介孔孔径可调，所述介孔孔径为5～12nm，所述介孔生物活性玻璃微球的比表面积为300～500m2/g。
6、优选地，所述抗肿瘤药物加载在所述介孔生物活性玻璃微球的介孔孔道中，所述介孔生物活性玻璃微球的载药率为2.12％～2.70％，包封率为72.05％～92.61％。
7、优选地，所述介孔生物活性玻璃微球包括sio2-p2o5二元氧化物或sio2-cao-p2o5三元氧化物。
8、进一步优选地，当所述介孔生物活性玻璃微球为sio2-p2o5二元氧化物时，sio2、p2o5的摩尔比为(70～90)：(10～30)。
9、进一步优选地，当所述介孔生物活性玻璃微球为sio2-cao-p2o5三元氧化物时，sio2、cao、p2o5的摩尔比为(70～90)：(5～15)：(5～15)。
10、优选地，所述抗肿瘤药物包括表柔比星、伊达比星、奥沙利铂、伊利替康、拓扑替康、索拉菲尼和过氧化氢酶中的一种或多种组合。
11、第二方面，本专利技术还提供一种上述的介孔生物活性玻璃载药微球制剂的制备方法，包括以下制备步骤：
12、s1、按所述介孔生物活性玻璃微球中各元素摩尔比称量硅、钙、磷前驱体化合物，以非离子表面活性剂为结构导向剂，在酸性条件下进行溶胶-凝胶反应，随后通过陈化处理得到介孔生物活性玻璃前驱体溶液；
13、s2、通过微流控方法，将步骤s1得到的介孔生物活性玻璃前驱体溶液并作为分散内相，油相为连续外相，得到单分散液滴，并在接收相中交联制备得到介孔生物活性玻璃微球；
14、s3、将步骤s2得到的介孔生物活性玻璃微球进行洗涤、干燥、煅烧处理，除去表面活性剂；
15、s4、将抗肿瘤药物通过浸渍法加载至步骤s4中所得的除去表面活性剂后的介孔生物活性玻璃微球的介孔孔道中。
16、优选地，步骤s1中，所述硅前驱体化合物选自四甲基硅烷、四乙基硅烷中的一种或多种，所述钙前驱体化合物选自硝酸钙、氯化钙中的一种或多种，所述磷前驱体化合物选自磷酸三乙酯。
17、优选地，步骤s1中，所述非离子表面活性剂选自三嵌段共聚物p123、p108、f127、f108中的任一种。
18、优选地，步骤s1中，所述溶胶-凝胶反应的时间为12～48h，所述陈化时间为3-7天，是否陈化完全的标准是介孔生物活性玻璃前驱体溶液滴入氨水中可以保持透明及滴入形状。
19、优选地，步骤s1中，所述酸性条件下是指ph在1～2之间。
20、优选地，步骤s2中，所述油相选自液体石蜡、矿物油、二甲基硅油、正庚烷中的任一种。
21、优选地，步骤s2中，所述内相的流动速率为0.001～0.05ml/min，外相的流动速率为0.01～0.5ml/min，通过调节内外相流速改变单分散液滴的尺寸以获得不同大小的微球产物。
22、优选地，步骤s2中，所述接收相的组分与连续外相相同并添加有8％～20％体积分数的氨水，所述接收相在20℃～25℃下保持30～70rpm的转速。
23、优选地，步骤s2中，所述微流控方法以同轴针头作为微流体反应器，以注射泵作为输出动力装置，搭建微流控装置。
24、优选地，步骤s3中，所述煅烧处理的升温速率为1～5℃/min，煅烧保温温度为500～650℃，保温时间在4～6h。
25、优选地，步骤s3中，所述洗涤指利用无水乙醇和石油醚交替洗涤。
26、优选地，步骤s3中，所述除去表面活性剂后可进一步通过筛分得到不同区间粒径分布的微球产物。
27、优选地，步骤s4中，所述抗肿瘤药物需在溶剂中溶解后得到抗肿瘤药物溶液再通过浸渍法加载至所述的除去表面活性剂后的介孔生物活性玻璃微球。
28、进一步优选地，步骤s4中，所述溶剂为磷酸盐缓冲溶液(ph＝7.4)，所述抗肿瘤药物溶液的浓度为0.1～3mg/ml。
29、优选地，步骤s4还包括，将载有抗肿瘤药物的介孔生物活性玻璃微球置于37℃的震荡培养箱中以100～120rpm速率振荡18～30h后，离心上清液，并于37℃干燥完全后测定所述微球的药物装载容量。
30、第三方面，本专利技术还提供一种上述的介孔生物活性玻璃载药微球制剂在制备肿瘤栓塞治疗药物中的应用。
31、与现有技术相比，本专利技术不仅制备简便，而且合成尺寸可以精确调控，合成的微球比表面积较大，可以满足多种类药物搭载，达到预期的缓释效果。
32、本专利技术利用微流控技术为介孔生物活性玻璃微球制备提供了一种新的解决方案，相比于现有技术中的微乳液聚合等制备有机微球的方法，微流控制备操作更为简单且高度自动化，工艺流程更为清晰，能够实现对微球尺寸的精确调控。本专利技术通过微流控控制的方法能够制备得到均一单分散的介孔生物活性玻璃微球，通过改变内外相流速可以调控微球大小，通过浸渍法可将抗肿瘤药物加载至介孔生物活性玻璃微球中，从而用于tace治疗。
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1.一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂，其特征在于，所述微球制剂以介孔生物活性玻璃微球为骨架，其上负载有抗肿瘤药物。
2.根据权利要求1所述的一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂，其特征在于，所述介孔生物活性玻璃微球的粒径为150～45μm；所述介孔生物活性玻璃微球具有介孔结构，所述介孔孔径为5～12nm，所述介孔生物活性玻璃微球的比表面积为300～500m2/g；所述抗肿瘤药物加载在所述介孔生物活性玻璃微球的介孔孔道中，所述介孔生物活性玻璃微球的载药率为2.12％～2.70％，包封率为72.05％～92.61％。
3.根据权利要求1所述的一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂，其特征在于，所述介孔生物活性玻璃微球包括SiO2-P2O5二元氧化物或SiO2-CaO-P2O5三元氧化物。
4.根据权利要求3所述的一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂，其特征在于，当所述介孔生物活性玻璃微球为SiO2-P2O5二元氧化物时，SiO2、P2O5的摩尔比为(70～90)：(10～30)；当所述介孔生物活性玻璃微球为SiO2-CaO-P2O5三元氧化物时，SiO2、CaO
5.根据权利要求1所述的一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括表柔比星、伊达比星、奥沙利铂、伊利替康、拓扑替康、索拉菲尼和过氧化氢酶中的一种或多种组合。
6.一种如权利要求1～5中任一项所述的介孔生物活性玻璃载药微球制剂的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
7.根据权利要求6所述的一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述硅前驱体化合物选自四甲基硅烷、四乙基硅烷中的一种或多种，所述钙前驱体化合物选自硝酸钙、氯化钙中的一种或多种，所述磷前驱体化合物选自磷酸三乙酯；所述非离子表面活性剂选自三嵌段共聚物P123、P108、F127、F108中的任一种；所述溶胶-凝胶反应的时间为12～48h，所述陈化时间为3-7天。
8.根据权利要求6所述的一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述油相选自液体石蜡、矿物油、二甲基硅油、正庚烷中的任一种；所述分散内相的流动速率为0.001～0.05mL/min，连续外相的流动速率为0.01～0.5mL/min；所述接收相的组分与连续外相相同并添加有8％～20％体积分数的氨水，所述接收相在20℃～25℃下保持30～70rpm的转速。
9.根据权利要求6所述的一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述煅烧处理的升温速率为1～5℃/min，煅烧保温温度为500～650℃，保温时间在4～6h。
10.一种如权利要求1～5中任一项所述的介孔生物活性玻璃载药微球制剂在制备肿瘤栓塞治疗药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂，其特征在于，所述微球制剂以介孔生物活性玻璃微球为骨架，其上负载有抗肿瘤药物。
2.根据权利要求1所述的一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂，其特征在于，所述介孔生物活性玻璃微球的粒径为150～45μm；所述介孔生物活性玻璃微球具有介孔结构，所述介孔孔径为5～12nm，所述介孔生物活性玻璃微球的比表面积为300～500m2/g；所述抗肿瘤药物加载在所述介孔生物活性玻璃微球的介孔孔道中，所述介孔生物活性玻璃微球的载药率为2.12％～2.70％，包封率为72.05％～92.61％。
3.根据权利要求1所述的一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂，其特征在于，所述介孔生物活性玻璃微球包括sio2-p2o5二元氧化物或sio2-cao-p2o5三元氧化物。
4.根据权利要求3所述的一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂，其特征在于，当所述介孔生物活性玻璃微球为sio2-p2o5二元氧化物时，sio2、p2o5的摩尔比为(70～90)：(10～30)；当所述介孔生物活性玻璃微球为sio2-cao-p2o5三元氧化物时，sio2、cao、p2o5的摩尔比为(70～90)：(5～15)：(5～15)。
5.根据权利要求1所述的一种介孔生物活性玻璃载药微球制剂，其特征在于，所述抗肿瘤药物包括表柔比星、伊达比星、奥沙利铂、伊利替康、拓扑替康、索拉菲尼和过氧化氢酶中的一种或多...
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