【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及其用途，更具体地，涉及一种具有hpk1抑制活性及mlk3抑制活性的异苯并呋喃-1(3h)-酮衍生物及包含其的用于预防或治疗癌症、病毒感染疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎或结核的药物组合物。
技术介绍
1、蛋白激酶是一种催化酶，所述蛋白激酶催化将腺嘌呤核苷三磷酸(atp)的末端磷酸基转移至蛋白的特定残基(酪氨酸、丝氨酸及苏氨酸)的反应，参与针对细胞外介质及环境变化的调节细胞活性、生长和分化的信号。
2、通常，根据磷酸化的底物，蛋白激酶分类为丝氨酸和/或苏氨酸激酶组及酪氨酸激酶组(hanks,s.k.et al.,faseb j.,9(8),576-596,1995)。丝氨酸/苏氨酸激酶组包含蛋白激酶c异构体(isoform)(newton,a.c.,j biol chem.,270(48),28495-28498,1995)、周期素依赖性激酶组及cdc2(pines,j.,trends biochem sci.,18(6),197,1993)。酪氨酸激酶组分为：包含表皮生长因子受体的跨膜(spanning)生长因子受体(iwashita,s.et al.,cell signal.,4(2),123-132,1992)，包含p56tck、p59fyn、zap-70的细胞质非受体激酶，以及c-末端src激酶(chan,a.c.et al.,annu rev immunol.,12,555-592,1994)。
3、不适当的高蛋白激酶活性与起因于非正常细胞作用
4、mlk3是混合谱系激酶(mixed lineage kinase，mlk)家族(family)的成员之一，可通过使用多种信号转导系统来调节在癌细胞的增殖及存活中发挥重要作用的map激酶(kinases)(尤其，jnk)。
5、此外，目前正在进行通过开发抑制mlk3酶活性的化合物，将其作为癌症、病毒感染疾病、帕金森病及非酒精性脂肪性肝炎等的治疗剂的多项研究(chadee,d.n.,can jphysiol pharmacol.,91(4),268-274,2013；rattanasinchai,c.et al.,cancers(basel).,8(5),51,2016；xu,h.et al.,j virol.,93(18),e00758-19,2019；saminathan,p.et al.,j neuroimmune pharmacol.,14(1),44-51,2019；goodfellow,v.s.et al.,jmed chem.,56(20),8032-8048,2013；jiang,j.x.et al.,liver int.,34(8),1131-1132,2014；tomita,k.et al.,jci insight.,2(15),94488,2017；ibrahim,s.h.etal.,liverint.,34(3),427-437,2014；parkinson study group precept investigators,neurology,69(15),1480-1490,2007；kline,e.m.et al.,exp neurol.,318,157-164,2019)。
6、从原始造血祖细胞克隆的造血祖细胞激酶1(hpk1)是许多map激酶激酶激酶激酶(map4k)系列，其包括：map4k1/hpk1、map4k2/gck、map4k3/glk、map4k4/hgk、map4k5/khs及map4k6/mink(hu,m.c.,et al.,genes dev,1996.10(18):p.2251-64)。特别有趣的是，hpk1主要在如t细胞、b细胞、巨噬细胞、树突状细胞、噬中性粒细胞及肥大细胞的造血细胞中表达(hu,m.c.,etal.,genes dev,1996.10(18):p.2251-64；kiefer,f.,et al.,embo j,1996.15(24):p.7013-25)。提出了hpk1激酶活性是在t细胞受体(tcr)(liou,j.,et al.,immunity,2000.12(4):p.399-408)、b细胞受体(bcr)(liou,j.,et al.,immunity,2000.12(4):p.399-408)、转化生长因子受体(tgf-βr)(wang,w.,et al.,j biol chem,1997.272(36):p.22771-5；zhou,g.,et al.,j biol chem,1999.274(19):p.13133-8)或者gs-偶联的pge2受体(ep2及ep4)(ikegami,r.,et al.,j immunol,2001.166(7):p.4689-96)激活时诱导的。如上所述，hpk1调节各种免疫细胞的多种功能。
7、hpk1在调节各种免疫细胞的功能的过程中非常重要，并且与自身免疫性疾病及抗肿瘤免疫有关(shui,j.w.,et al.,nat immunol,2007.8(1):p.84-91；wang,x.,et al.,jbiol chem,2012.287(14):p.11037-48)。hpk1敲除小鼠对实验性自身免疫性脑脊髓炎(eae)的诱导更敏感(shui,j.w.,et al.,nat immunol,2007.8(1):p.84-91)。在人类中，hpk1在牛皮癣性关节炎患者的外周血单核细胞及系统性红斑狼疮(sle)患者的t细胞中被下调(batliwalla,f.m.,et al.,mol med,2005.11(1-12):p.21-9)。这些观察表明，hpk1活性的减弱可能是患者的自身免疫所致。另外，hpk1还可通过t细胞依赖性机制来控制抗肿瘤免疫。在pge2-产生肺癌肿瘤模型中，与野生型小鼠相比，肿瘤在hpk1敲除小鼠中发展更慢(参照us2007/0087988)。另外，与野生型t细胞相比，提出了hpk1缺陷型t细胞的过继转移在控制肿瘤生长及转移方面更有效(alzabin,s.,et al.,cancer immunol immunother,2010.59(3):p.419-29)。同样地，与野生型bmdc相比，来自hpk1敲除小鼠的bmdc更能有效地增加t细胞反应，以根除路易斯(lewis)肺癌(alzabin,s.,et al.,j immunol,2009.182(10):p.6187-94)。另外，据报道，与低表达的癌症患者相比，hpk1高表达的癌症患者的生存率低，但据最近的报道，抑制癌细胞本身的hpk1表达可抑制癌症的生长，另外，在抗癌免疫细胞的cd19car-t、her2 car-t、b细胞成熟抗原(b ce本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
4.一种用于预防或治疗癌症、病毒感染疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎或结核的药物组合物，其特征在于，
5.根据权利要求4所述的用于预防或治疗癌症、病毒感染疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎或结核的药物组合物，其特征在于，
6.根据权利要求4所述的用于预防或治疗癌症、病毒感染疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎或结核的药物组合物，其特征在于，
7.一种在对象体中抑制激酶活性的方法，其特征在于，
8.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
9.根据权利要求8所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
10.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，
11.根据权利要求10所述的用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特
12.一种包含权利要求1或2所述的由化学式1、化学式2、化学式3或化学式4表示的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其特征在于，
13.一种对患有癌症的对象体的治疗方法，其特征在于，
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
2.根据权利要求1所述的化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其光学异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
4.一种用于预防或治疗癌症、病毒感染疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎或结核的药物组合物，其特征在于，
5.根据权利要求4所述的用于预防或治疗癌症、病毒感染疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎或结核的药物组合物，其特征在于，
6.根据权利要求4所述的用于预防或治疗癌症、病毒感染疾病、帕金森病、非酒精性脂肪性肝炎或...
【专利技术属性】
技术研发人员：金珌虎，金成桓，金恩惠，安珉正，
申请(专利权)人：韩国化学研究院，
类型：发明
国别省市：
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