【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，特别是涉及钴络合物在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用。
技术介绍
1、细胞因子风暴，又称为细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，crs)，是一种严重的免疫反应性疾病。其特点是机体异常释放大量炎性细胞因子，引发全身性炎症反应和组织损伤。通常情况下，细胞因子风暴由感染、免疫治疗或其他刺激引发的免疫系统失控所致。其临床表现多种多样，包括高热、寒战、心率增加、呼吸急促、低血压、组织水肿等症状。在严重病例中，可能出现休克、多器官功能衰竭等严重并发症，严重威胁患者的生命。尽管细胞因子风暴的发病机制尚未完全明确，但研究表明其与多种炎性细胞因子的过度释放密切相关，如肿瘤坏死因子(tnf)、白细胞介素-6(il-6)、白细胞介素-1β(il-1β)等。这些炎性细胞因子可诱导全身性炎症反应，导致血管渗透性增加、血栓形成、器官功能损害等严重后果。例如，sars-cov-2病毒便是由于引起了患者体内的细胞因子风暴反应，进而对患者的生命健康构成严重威胁。因此，对细胞因子风暴型相关疾病的及时诊断和有效治疗对于提高患者的生存率至关重要。
2、治疗细胞因子风暴的方法主要包括控制炎性反应、维持血流动力学稳定和支持器官功能，常见治疗措施包括抗炎药物、血管活性药物、液体复苏和呼吸支持等。然而，当前可供选择的免疫调节剂或细胞因子抑制剂等治疗手段还相当有限，而且仅限于治疗特定感染引起的细胞因子风暴，并不具备广谱性。
3、金属元素是生命体的重要组成部分，金属离子及金属蛋白在许多生命
4、虽然目前已经报道了锰、钙、铁、钴、镍和锌等几种常见金属元素直接参与或者间接调节免疫系统的功能，但是金属络合物介导免疫和炎症反应的具体作用机制尚不明确。因此，目前仍需要研究金属络合物介导免疫和炎症反应的具体作用机制，以获得治疗细胞因子风暴相关疾病的新策略。
技术实现思路
1、为解决上述现有技术中的至少部分技术问题，本专利技术通过对大量具有抗炎作用的天然药物进行验证，然后基于这些天然药物的结构式，结合机器学习算法辅助药物设计，最终发现钴络合物co68在治疗细胞因子风暴型相关疾病方面具有优异的效果。具体地，本专利技术包括以下内容。
2、本专利技术的第一方面，提供钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其中，所述钴络合物co68的结构式如式i所示：
3、
4、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其中，通过使tbupnp配体和钴盐进行反应得到所述钴络合物co68。
5、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其中，所述细胞因子包括tnf、il-1、il-2、il-4、il-6、csf2、csf3、il-27、ltb、il-8、il-10、il-12、il-17、il-18、ifn-γ、ifn-α、ip-10、cxcl10、ccl7、gm-csf、mcp-1、mip-1α和mip-1β中的至少一种。
6、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其中，所述细胞因子风暴相关疾病包括感染性疾病、自身免疫性疾病、艾滋病和神经退行性疾病中的至少一种。
7、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其中，所述治疗包括以下情形中的至少一种：
8、(1)降低细胞因子的量；
9、(2)抑制炎症反应；
10、(3)抑制炎症反应信号通路；
11、(4)激活天然免疫细胞因子；
12、(5)延长生存时间。
13、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其中，所述炎症反应信号通路包括tnf信号通路、tlr信号通路和jak-stat信号通路中的至少一种。
14、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其中，所述天然免疫细胞因子包括ifna2、ifna4、ifnb1、egr1、trim172和dusp27中的至少一种。
15、本专利技术的第二方面，提供一种体外调控细胞因子水平的方法，其包括使根据本专利技术所述的钴络合物co68与细胞接触的步骤，所述调控包括降低细胞因子的量或抑制细胞因子的产生。
16、在某些实施方案中，根据本专利技术所述的体外调控细胞因子水平的方法，其中，所述细胞因子包括tnf、il-1、il-2、il-4、il-6、csf2、csf3、il-27、ltb、il-8、il-10、il-12、il-17、il-18、ifn-γ、ifn-α、ip-10、cxcl10、ccl7、gm-csf、mcp-1、mip-1α和mip-1β中的至少一种。
17、本专利技术的第三方面，提供钴络合物co68在制备与其他药物联合治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其中，所述钴络合物co68的结构式如式i所示：
18、
19、本专利技术通过对大量具有抗炎作用的天然药物进行验证，然后基于这些天然药物的结构式，结合机器学习算法辅助药物设计，通过人工合成一些小分子药物，对其抗炎效果在细胞水平和动物水平进行验证和靶点探索，最终发现钴络合物co68具有显著的抗炎效果，在细胞因子风暴相关疾病治疗领域具有广阔的应用前景。
20、本专利技术经过研究发现，钴络合物co68具有以下有益效果：
21、(1)co68在细胞水平具有广谱性抑制炎症反应的效果，包括细菌产物lps诱导的炎症反应，以及vsv和emcv等病毒感染导致的炎症反应；
22、(2)co68能够在动物水平减轻和减缓lps诱导的炎症相关疾病，显著延长lps诱导脓毒症模型中病危小鼠的寿命；
23、(3)co68在细胞水平可以同时在转录水平和蛋白水本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.钴络合物Co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述钴络合物Co68的结构式如式I所示：
2.根据权利要求1所述的钴络合物Co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，通过使tBuPNP配体和钴盐进行反应得到所述钴络合物Co68。
3.根据权利要求1所述的钴络合物Co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述细胞因子包括TNF、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、CSF2、CSF3、IL-27、LTb、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ、IFN-α、IP-10、CXCL10、CCL7、GM-CSF、MCP-1、MIP-1α和MIP-1β中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的钴络合物Co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述细胞因子风暴相关疾病包括感染性疾病、自身免疫性疾病、艾滋病和神经退行性疾病中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的钴络合物Co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用
6.根据权利要求5所述的钴络合物Co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述炎症反应信号通路包括TNF信号通路、TLR信号通路和JAK-STAT信号通路中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的钴络合物Co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述天然免疫细胞因子包括IFNA2、IFNA4、IFNB1、EGR1、TRIM172和DUSP27中的至少一种。
8.一种体外调控细胞因子水平的方法，其特征在于，包括使钴络合物Co68与细胞接触的步骤，所述调控包括降低细胞因子的量或抑制细胞因子的产生，所述钴络合物Co68的结构式如式I所示：
9.根据权利要求8所述的体外调控细胞因子水平的方法，其特征在于，所述细胞因子包括TNF、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、CSF2、CSF3、IL-27、LTb、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、IL-18、IFN-γ、IFN-α、IP-10、CXCL10、CCL7、GM-CSF、MCP-1、MIP-1α和MIP-1β中的至少一种。
10.钴络合物Co68在制备与其他药物联合治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述钴络合物Co68的结构式如式I所示：
...【技术特征摘要】
1.钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述钴络合物co68的结构式如式i所示：
2.根据权利要求1所述的钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，通过使tbupnp配体和钴盐进行反应得到所述钴络合物co68。
3.根据权利要求1所述的钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述细胞因子包括tnf、il-1、il-2、il-4、il-6、csf2、csf3、il-27、ltb、il-8、il-10、il-12、il-17、il-18、ifn-γ、ifn-α、ip-10、cxcl10、ccl7、gm-csf、mcp-1、mip-1α和mip-1β中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述细胞因子风暴相关疾病包括感染性疾病、自身免疫性疾病、艾滋病和神经退行性疾病中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的钴络合物co68在制备治疗细胞因子风暴相关疾病的药物中的应用，其特征在于，所述治疗包括以下情形中的至少一种：
6.根据权利要求5所述的钴络合物c...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘强，郭雪飞，游富平，荣先乐，赵阳，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：
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