【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、白细胞介素(il)-2,il-4,il-7,il-9,il-15及il-21对免疫细胞的增殖、分化、及存活具有重要的影响。上述细胞因子的受体共用γ链(γc)，也即cd132，因此这些细胞因子也被叫做γc家族细胞因子。
2、il-2对淋巴细胞的生成、存活及体内稳定性起着重要作用。所述il-2具有133个氨基酸，由四条反平行的、两亲性的α-螺旋构成，由其构成的四聚体结构是il-2功能的必要条件(smith,science(1988)240:1169-76；bazan,science(1992)257:410-13)。il-2通过和il-2受体(il-2r)结合来实现其活性，所述il-2r由多达三个独立亚基构成：由α(cd25或tac抗原)，β(cd122)，和γc亚基构成的三聚体，形成对il-2具有高亲和力(kd～0.01nm)的受体。由β和γ亚基构成的il-2二聚体受体被称为中间亲和力il-2受体(kd～1nm)。α亚基单体构成低亲和力il-2受体(kd～10nm)(see,e.g.,kim et al.,cytokine growth factorrev.(2006)17:349-66)。尽管二聚体中间亲和力il-2受体结合到il-2的亲和力相较于三聚体高亲和力受体降低为约1/100，但二聚体和三聚体的il-2受体结合到il-2时均能够传到信号(minami et al.,annu rev immunol.(1993)11:245-68)。
3、il-15是一类和il-2具有类似结构的细胞
4、il-21由活化的cd4+t细胞、t-滤泡辅助细胞和自然杀伤细胞(nkt)产生(spolski和leonard,ann rev immunol.(2008)26:57008)。il-21已被证明对各种类型的淋巴细胞的增殖、分化和细胞毒性发挥多效作用。最近，il-21已被进一步证明在cd4+t细胞分化为辅助性t细胞17(th17)中发挥关键作用，其为t细胞的一个亚类与炎症和自身免疫反应有关(kornet al.,nature(2007)448(7152):484-87；nurieva et al.,nature(2007)448(7152):480-83)。il-21受体组合物由私有链il-21rα及共有链γc(或rγ)组成。人il-21以非常高的亲和力(kd～70pm；zhang et al.,biochem biophys res commun.(2003)300(2):291-6)和il-21rα结合，而以相对低的亲和力(kd～160μm)与il-21rγ结合。
5、上述细胞因子、其突变体及其融合体在治疗中的潜能正在被研究开发，其中重组il-2作为首个获批上市的用于癌症治疗的细胞因子。然而，细胞因子药物及候选药物具有明显的副作用，另外，这些药物在体内的半衰期通常较短，甚至以抗体-细胞因子融合蛋白的形式存在，其原因可能是由于免疫细胞上的细胞因子受体而形成的“pk沉降”。
6、因此，有必要进一步研究开发具有更高肿瘤位点选择性，具有改善pk及有效的基于细胞因子的肿瘤治疗方法，以降低副作用。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术提供一种前药，包括细胞因子部分、掩蔽部分、载体部分，其中所述掩蔽部分和细胞因子部分结合并抑制所述细胞因子的生物学活性；所述载体部分包括可与靶细胞表面表达的抗原结合的抗原结合部分；且所述掩蔽部分不通过可切割的连接物(如通过不可切割肽连接物和所述载体部分非直接连接，或不通过肽连接物和所述载体部分直接连接)和所述载体部分连接。
2、在一些实施例中，所述前药可被一种细胞活化，所述细胞表面同时表达抗原及细胞因子受体。在一些实施例中，所述前药在含有上述细胞的病灶处的生物活性相比于在不含上述细胞位点处的生物活性提高至少2倍、5倍或10倍。在一些特定实施例中，所述细胞因子部分的受体包括两个或多个亚基。
3、在一些实施例中，所述抗原选自pd-1,pd-l1,ctla-4,tigit,tim-3,lag-3,cd25,cd16a,cd16b,nkg2d,nkp44,nkp30,cd19,cd20,cd30,cd38,bcma,及信号调节蛋白α(sirpα，命名为cd172a)。
4、在一些实施例中，所述细胞因子部分包括il-2激动剂多肽，il-7激动剂多肽，il-9激动剂多肽，il-15激动剂多肽、il-21激动剂多肽，il-1α激动剂多肽，il-1β激动剂多肽，il-4激动剂多肽，il-5激动剂多肽，il-6激动剂多肽，il-8激动剂多肽，il-10激动剂多肽，il-12激动剂多肽，il-17激动剂多肽，il-18激动剂多肽，il-22激动剂多肽，il-23激动剂多肽，il-31激动剂多肽，il-33激动剂多肽，il-36激动剂多肽，干扰素-α激动剂多肽，干扰素γ激动剂多肽，4-1bb配体，ox-40配体或cd-40配体。
5、在一些实施例中，所述细胞因子部分包括il-2激动剂多肽或il-15激动剂多肽，所述掩蔽部分包括il-2受体β胞外域(il-2rβecd)或其功能性片段。在其他实施例中，所述细胞因子部分包括il-21激动剂多肽，所述掩蔽部分包括抗il-21抗体的fab，单链fv(scfv)，或其单域抗体。在另一些实施例中，所述细胞因子部分包括il-2激动剂多肽，所述掩蔽部分包括抗il-2抗体的fab，scfv，或其单域抗体。在另一些实施例中，所述细胞因子部分包括il-15激动剂多肽，所述掩蔽部分包括抗il-15抗体的fab，scfv，或其单域抗体。在另一些实施例中，所述细胞因子部分包括il-15激动剂多肽，所述掩蔽部分包括il-15受体α的sushi域(il-15rαsushi域)。
6、在一些实施例中，所述细胞因子部分包括具有seq id no:1序列的il-21激动剂多肽，或与其具有至少90％同源性的氨基酸序列。在其他实施例中，所述细胞因子部分包括具有seq本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种前药，其特征在于，所述前药包括两条相同轻链和两条重链，轻链氨基酸序列为SEQ ID NO:44，第一重链融合多肽链氨基酸序列为SEQ ID NO:37，第二重链融合多肽链氨基酸序列为75。
2.一种前药，其特征在于，所述前药为包括氨基酸序列SEQ ID NO:16和17的异二聚体。
3.包括如权利要求1或2所述前药及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
4.编码如权利要求1或2所述前药的多核苷酸。
5.包括如权利要求4所述多核苷酸的表达载体。
6.包括如权利要求5所述表达载体的宿主细胞，所述宿主细胞为哺乳动物细胞。
7.制备如权利要求1或2所述前药的方法，包括：
8.根据权利要求1或2所述的前药在制备治疗癌症、自身免疫疾病、或感染性疾病，或对有需要的患者刺激免疫系统药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其中患者患有：
【技术特征摘要】
1.一种前药，其特征在于，所述前药包括两条相同轻链和两条重链，轻链氨基酸序列为seq id no:44，第一重链融合多肽链氨基酸序列为seq id no:37，第二重链融合多肽链氨基酸序列为75。
2.一种前药，其特征在于，所述前药为包括氨基酸序列seq id no:16和17的异二聚体。
3.包括如权利要求1或2所述前药及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
4.编码如权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：吕越峰，于春晓，卢建丰，刘丽勤，
申请(专利权)人：奥美药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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