结合到ILT4的抗体制造技术

技术编号：44226489 阅读：1 留言：0更新日期：2025-02-11 13:31

本申请涉及特异性结合到免疫球蛋白样转录物4(ILT4)的抗体，所述ILT4也被称为LILRB2、LIR2、MIR10和CD85d；以及对应的核酸、宿主细胞、组合物和用途。在一些实施方案中，所述抗体特异性结合到人类ILT4，但不显著结合到ILT2、ILT3或ILT5或者LILRA或LILRB家族的其他成员。

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【技术实现步骤摘要】

本申请涉及特异性结合到ilt4且抑制ilt4的抗体，以及其在癌症治疗中的用途。

技术介绍

1、ilt4(免疫球蛋白样转录物4；也称为lilrb2、lir2、mir10和cd85d)表达在骨髓细胞上，诸如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。ilt4为结构上相关的受体的家族的一部分，所述家族还包括蛋白lilra1、lilra2、lilra3、lilra4、lilra5、lilra6、ilt2、ilt3、ilt5和lir8。

2、这个家族中的蛋白质的胞外结构域含有若干免疫球蛋白样重复序列，而其细胞质尾区含有若干基于酪氨酸的抑制基序(itim)，其补充酪氨酸磷酸酶。

技术实现思路

1、本专利技术的某些实施方案概述于本专利技术结尾处的权利要求书中。例如，本专利技术包括以下实施方案以及在本文的正文的其他部分以及图式和序列中所描述的其他实施方案。

2、实施方案1：一种特异性结合到人类ilt4(hilt4或ilt4)的分离的抗体，所述抗体包含重链和轻链，并且还包含以下特征中的一种或多种：

3、-例如以10-8m或更低、或10-9m或更低的kd特异性结合到hilt4(例如包含seq idno:108、109、111、112或119的氨基酸序列)；

4、-不特异性结合到hilt2、hilt3和/或hilt5；

5、-不特异性结合到lilra和/或lilrb家族的一个或多个成员；

6、-例如在混合淋巴细胞反应(mlr)测定中刺激t细胞活

7、-刺激单核细胞分化或活化成巨噬细胞，例如刺激单核细胞分化成促炎性巨噬细胞，例如如所述实施例中所描述的测定中所示；

8、-促进cd83和cd86在人类单核细胞源性未成熟树突状细胞(mo-idc)上的表达，例如如所述实施例中所描述的测定中所示；

9、-在巨细胞病毒(cmv)溶胞物测定中增强在抗原刺激后的ifn-γ分泌，例如如所述实施例中所描述的测定中所示；

10、-在同种异体混合淋巴细胞反应(mlr)测定中增强在cd3刺激后通过cd4+和cd8+t细胞的ifn-γ和tnf-α分泌，例如如所述实施例中所描述的测定中所示；

11、-抑制hla-a和/或hla-b与ilt4的结合；

12、-结合到70itrirpelvkngqfhipsitwehtgrygcqy100(seq id no:122)，如通过氢氘交换(hdx)所测定，例如如所述实施例中所描述的hdx测定中所示；

13、-与本文所描述的抗体竞争结合到hilt4；

14、-特异性结合到包含seq id no:118的食蟹猴ilt4，例如如所述实施例中所描述的结合测定中所示；

15、-抑制人类ilt4(hilt4)与ilt4结合伴侣，诸如mhc i类分子，诸如hla-a和hla-b的结合(例如，抑制hilt4与hla-a和hla-b两者的结合)；

16、-具有图28中所示的hla-a和hla-b结合概况；

17、-促进巨噬细胞朝向m1巨噬细胞的促炎性极化；

18、-具有如图27中所示的结合概况；

19、-不诱导(或触发)嗜碱性粒细胞活化；

20、-结合到hilt4的以下区域：(i)70itrirpel77(seq id no:120)和/或78vkngqfhipsitwehtgrygcqy100(seq id no:121)；(ii)70itrirpelvkngqfhipsitwehtgrygcqy100(seq id no:122)；或(iii)154ilckegeeehpqclnsqphargssraif181(seq id no:123)和/或425ssppptgpis434(seq id no:124)，并且如果结合到(i)或(ii)，则任选不显著结合到ilt4的胞外结构域的其他区域，诸如位于氨基酸i70的n端的区域或残基，其中hilt4的氨基酸编号为未成熟hilt4(即，包含其天然信号序列的ilt4)的编号；和

21、-与成熟hilt4的一个或多个(或全部)氨基酸残基lys43、ile49、thr50和arg51相互作用，或与成熟hilt4的一个或多个(或全部)氨基酸残基gly117、val119、try120、leu134、lys136、gln149、pro150、ile159、ser161、val162、gly163、pro164、pro167、his173、try178、pro183和tyr184相互作用，或与成熟hilt4的一个或多个(或全部)氨基酸残基glu42、lys43、gly76、cys77、leu88、pro91、pro183和tyr184相互作用，如通过例如所述实施例中所描述的卡宾足迹法测定。

22、实施方案2：如实施方案1所述的分离的抗体，其包含重链和轻链，其中所述重链包含以下抗ilt4抗体的vh cdr1、cdr2和cdr3：9g4(seq id no:125-127)、9c8(seq id no:131-133)、2h2(seq id no:137-139)、2e5(seq id no:143-145)、24e5(seq id no:149-151)、21d9(seq id no:155-157)、21a5(seq id no:161-163)或10f10(seq id no:167-169)。

23、实施方案3：如实施方案1或2所述的分离的抗体，其包含重链和轻链，其中所述轻链包含以下抗ilt4抗体的vl cdr1、cdr2和cdr3：9g4(seq id no:128-130)、9c8(seq idno:134-136)、2h2(seq id no:140-142)、2e5(seq id no:146-148)、24e5(seq id no:152-154)、21d9(seq id no:158-160)、21a5(seq id no:164-166)或10f10(seq id no:170-172)。

24、实施方案4：如实施方案2所述的分离的抗体，其中所述重链包含以下抗ilt4抗体的vh cdr1、cdr2和cdr3以及vl cdr1、cdr2和cdr3：9g4(seq id no:143-148)、24e5(seq idno:149-154)、21d9(seq id no:155-160)、21a5(seq id no:161-166)或10f10(seq id no:167-172)。

25、实施方案5：如实施方案1-4中任一项所述的分离的抗体，其包含：

26、-包含9g4的vh cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列(seq id no:125-127)的vh，和包含9g4的vl cdr1、cdr2和cdr3的氨基酸序列(s本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种特异性结合到人类ILT4(hILT4或ILT4)的分离的抗体，所述抗体包含重链和轻链，并且还包含以下特征中的一种或多种：

2.如权利要求1所述的分离的抗体，其包含重链和轻链，其中所述重链包含以下抗ILT4抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3：9G4(SEQ ID NO:125-127)、9C8(SEQ ID NO:131-133)、2H2(SEQ ID NO:137-139)、2E5(SEQ ID NO:143-145)、24E5(SEQ ID NO:149-151)、21D9(SEQID NO:155-157)、21A5(SEQ ID NO:161-163)或10F10(SEQ ID NO:167-169)。

3.如权利要求1或2所述的分离的抗体，其包含重链和轻链，其中所述轻链包含以下抗ILT4抗体的VL CDR1、CDR2和CDR3：9G4(SEQ ID NO:128-130)、9C8(SEQ ID NO:134-136)、2H2(SEQ ID NO:140-142)、2E5(SEQ ID NO:146-148)、24E5(SEQ ID N

4.如权利要求2所述的分离的抗体，其中所述重链包含以下抗ILT4抗体的VH CDR1、CDR2和CDR3以及VL CDR1、CDR2和CDR3：9G4(SEQ ID NO:125-130)、9C8(SEQ ID NO:131-136)、2H2(SEQ ID NO:137-142)、2E5(SEQ ID NO:143-148)、24E5(SEQ ID NO:149-154)、21D9(SEQ ID NO:155-160)、21A5(SEQ ID NO:161-166)或10F10(SEQ ID NO:167-172)。

5.如权利要求1-4中任一项所述的分离的抗体，其包含：

6.如权利要求1-5中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体重链包含氨基酸序列与以下各者的VH的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的VH：9G4(SEQ ID NO:51，氨基酸20-135)、9C8(SEQ ID NO:55)、2H2(SEQ ID NO:58)、2E5(SEQ ID NO:63)、24E5(SEQ ID NO:67)、21D9(SEQ ID NO:71)、21D9.b(SEQ ID NO:74)、21D9.c(SEQ ID NO:75)、21D9.d(SEQ ID NO:78)、21D9.e(SEQ ID NO:80)、21A5(SEQ IDNO:83)、21A5.a(SEQ ID NO:87)、10F10(SEQ ID NO:91)、10F10.1(SEQ ID NO:91)、10F10.3(SEQ ID NO:91)或10F10.4(SEQ ID NO:91)。

7.如权利要求1-6中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体轻链包含氨基酸序列与以下各者的VL的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的VL：9G4(SEQ ID NO:50，氨基酸19-125)、9C8(SEQ ID NO:54)、2H2(SEQ ID NO:59)、2E5(SEQ ID NO:62)、24E5(SEQ ID NO:66)、21D9(SEQ ID NO:70)、21D9.b(SEQ ID NO:70)、21D9.c(SEQ ID NO:70)、21D9.d(SEQ ID NO:70)、21D9.e(SEQ ID NO:70)、21A5(SEQ IDNO:82)、21A5.a(SEQ ID NO:86)、10F10(SEQ ID NO:90)、10F10.1(SEQ ID NO:94)、10F10.3(SEQ ID NO:96)或10F10.4(SEQ ID NO:114)。

8.如权利要求1-7中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体重链包含氨基酸序列与以下各者的VH的氨基酸序列相比包含1、2、3、4或5个氨基酸取代、保守性取代或回复取代的VH：9G4(SEQ ID NO:51，氨基酸20-135)、9C8(SEQ ID NO:55)、2H2(SEQ ID NO:58)、2E5(SEQID NO:63)、24E5(SEQ ID NO:67)、21D9(SEQ ID NO:71)、21D9.b(SEQ ID NO:74)、21D9.c(SEQ ID NO:75)、21D9.d(...

【技术特征摘要】

1.一种特异性结合到人类ilt4(hilt4或ilt4)的分离的抗体，所述抗体包含重链和轻链，并且还包含以下特征中的一种或多种：

2.如权利要求1所述的分离的抗体，其包含重链和轻链，其中所述重链包含以下抗ilt4抗体的vh cdr1、cdr2和cdr3：9g4(seq id no:125-127)、9c8(seq id no:131-133)、2h2(seq id no:137-139)、2e5(seq id no:143-145)、24e5(seq id no:149-151)、21d9(seqid no:155-157)、21a5(seq id no:161-163)或10f10(seq id no:167-169)。

3.如权利要求1或2所述的分离的抗体，其包含重链和轻链，其中所述轻链包含以下抗ilt4抗体的vl cdr1、cdr2和cdr3：9g4(seq id no:128-130)、9c8(seq id no:134-136)、2h2(seq id no:140-142)、2e5(seq id no:146-148)、24e5(seq id no:152-154)、21d9(seq id no:158-160)、21a5(seq id no:164-166)或10f10(seq id no:170-172)。

4.如权利要求2所述的分离的抗体，其中所述重链包含以下抗ilt4抗体的vh cdr1、cdr2和cdr3以及vl cdr1、cdr2和cdr3：9g4(seq id no:125-130)、9c8(seq id no:131-136)、2h2(seq id no:137-142)、2e5(seq id no:143-148)、24e5(seq id no:149-154)、21d9(seq id no:155-160)、21a5(seq id no:161-166)或10f10(seq id no:167-172)。

5.如权利要求1-4中任一项所述的分离的抗体，其包含：

6.如权利要求1-5中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体重链包含氨基酸序列与以下各者的vh的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的vh：9g4(seq id no:51，氨基酸20-135)、9c8(seq id no:55)、2h2(seq id no:58)、2e5(seq id no:63)、24e5(seq id no:67)、21d9(seq id no:71)、21d9.b(seq id no:74)、21d9.c(seq id no:75)、21d9.d(seq id no:78)、21d9.e(seq id no:80)、21a5(seq idno:83)、21a5.a(seq id no:87)、10f10(seq id no:91)、10f10.1(seq id no:91)、10f10.3(seq id no:91)或10f10.4(seq id no:91)。

7.如权利要求1-6中任一项所述的分离的抗体，其中所述抗体轻链包含氨基酸序列与以下各者的vl的氨基酸序列具有至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的vl：9g4(seq id no:50，氨基酸19-125)、9c8(seq id no:54)、2h2(seq id no:59)、2e5(seq id...

【专利技术属性】
技术研发人员：X·M·沙耶尔，D·Y·陈，A·兰金，X·邓，J·托特，L·梁，M·M·韩，C·比，H·A·特朗，M·J·塞尔比，A·J·科曼，N·莱昂贝格尔，陈国栋，R·Y·黄，E·G·迪亚诺娃，
申请(专利权)人：戊瑞治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：

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