【技术实现步骤摘要】
本文提供了充当m4受体激动剂的新颖的2-氮杂螺[3.4]辛烷化合物，以及其药物组合物，用于治疗与m4受体相关的病症、疾病和障碍，其包括但不限于精神病、运动机能亢进的运动障碍、认知功能障碍和物质使用障碍。
技术介绍
1、乙酰胆碱是中枢和周围神经系统中的主要神经递质，通过激活其离子移变(烟碱)受体和g蛋白偶联(毒蕈碱)受体来发出信号。已经鉴定了具有差异表达和信号传导的五种毒蕈碱受体(m1-m5)。m1、m3和m5受体与激活磷脂酶c的gq蛋白偶联。磷脂酶c将膜磷酸肌醇水解为三磷酸肌醇(ip3)和二酰基甘油(dag)，其升高细胞内钙并激活许多信号通路。m2和m4受体与gi/o蛋白偶联，这抑制腺苷酸环化酶产生并降低环磷酸腺苷(camp)水平(对细胞功能具有抑制作用)。m1受体主要地在前脑(皮质、海马体、纹状体和丘脑)中和在唾液腺上表达(brain res mol brain res[脑研究与分子脑研究]2005,133(1):6-11；br.j.pharmacol[英国药理学杂志]2006,148,565-578；pharmacol ther[眼科药理学与治疗学杂志]2008,117:232-243)。m2受体在大脑中表达，并且还在心脏中高度表达，它们介导迷走神经支配并可能影响心率(br.j.pharmacol[英国药理学杂志]2006,148,565-578；pharmacol ther[眼科药理学与治疗学杂志]2008,117:232-243)。m3受体主要在周围组织的平滑肌(包括胃肠道、膀胱、眼睛、汗腺和唾液腺)中表达(br.j.p
2、在中枢神经系统中，已经示出毒蕈碱受体在认知和多巴胺能信号传导的调节中起关键作用(neuron[神经元]2017,94(3):431-446)。特别感兴趣的是在纹状体中高度表达的m4受体。m4受体的基因缺失在啮齿动物中引起过度多巴胺能表型。已经示出m4敲除小鼠具有升高的纹状体多巴胺水平和增加的运动活性(proc natl acad sci usa[美国国家科学院院刊]1999,96(18):10483-10488.；faseb j[美国实验生物学会联合会会志]2004,18(12):1410-1412)。与这些观察一致，m4受体的药理激活降低了苯丙胺诱导的多巴胺释放并逆转了小鼠中苯丙胺的过度运动(neuropsychopharm[神经精神药理学杂志]2004,39:1578-1593)。因此，这些结果表明，m4受体可以充当纹状体中多巴胺释放和信号传导的负调节剂。
3、纹状体中多巴胺张力的增加与精神分裂症和其他疾病的精神病症状密切相关，其他疾病包括精神病性抑郁症、双相障碍、亨廷顿氏病和阿尔茨海默病(lancet[柳叶刀]1988,2:119-125；schizophr bull[精神分裂症通报]2009,35:549-562)。当前的抗精神病药物主要地通过阻断多巴胺对d2受体的作用起作用。然而，它们具有有限的功效和严重的副作用，包括药物诱发的帕金森症、迟发性运动障碍、q-tc延长，体重增加和代谢综合征，这些导致患者依从性差(n engl j med[新英格兰医学杂志]2005,353:1209-23)。
4、已示出毒蕈碱m4受体的激活可下调纹状体多巴胺信号传导并且从而可以提供治疗精神病的替代性方式。支持这一概念的是，当在阿尔茨海默病患者(arch neurol[精神病学档案]1997,54(4):465-473)和精神分裂症患者(am j psychiatry[精神病学美国精神病学杂志]2008,165(8):1033-1039)的两项临床试验中测试时，毒蕈碱激动剂呫诺美林示出强劲的抗精神病功效。然而，它的治疗与许多副作用相关，包括恶心、呕吐、过度流涎、消化不良和发冷，这停止了其临床研究。呫诺美林是泛毒蕈碱激动剂，激活所有毒蕈碱受体亚型。研究表明，呫诺美林的抗精神病功效主要由m4受体的激活介导。m4受体在人纹状体中高度表达(schizophr res[精神分裂症研究]2015,169:83-88.)并且在m4敲除小鼠中，呫诺美林对多巴胺介导的行为的抗精神病样作用被消除(eur j pharmacol[欧洲药理学杂志]2009,603:147-149；j neurosci[神经科学杂志]2011,31(16):5905-5908.)。相比之下，呫诺美林的副作用最可能是由于激活了在心脏、消化道和唾液腺中表达的m2和m3受体(cnsdrug rev[中枢神经系统药物评论]2003,9:159-186；br.j.pharmacol[英国药理学杂志]2006,148,565-578)。因此，m4选择性激动剂可以保留呫诺美林的抗精神病功效，而不会引起胆碱能副作用。
5、因此，充当m4受体激动剂的化合物可用于治疗m4相关的病症。
技术实现思路
1、在一个实施例中，本文提供了根据式(i)的化合物
2、
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中
5、r1是卤素或氢；
6、r2是卤素或氢；
7、r3是
8、任选取代的c1-3烷基，所述烷基任选地被一个4至6元杂环烷基取代，
9、任选取代的5至6元杂芳基，所述杂芳基任选地被一个c1-3烷基、4至6元杂环烷基取代，或
10、-or4；
11、r4是
12、任选取代的c1-5烷基，所述烷基任选地被一个或两个r6取代，
13、任选取代的3至9元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或两个r6取代，或者
14、任选取代的4至6元环烷基，所述环烷基任选地被一个、两个或三个r6取代；
15、r5是卤素或氢；
16、每个r6独立地是
17、卤素，
18、-oh，
19、-och3，
20、-c(ch3)2oh，
21、-ch2oh，
22、氰基，
23、任选取代的c1-c4烷基，所述烷基任选地被-oh取代，
24、任选取代的4至7元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或两个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、-oh、-och3和c1-3烷基，或者<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种根据式(I)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ib)
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R1选自由以下组成的组：H、氯和氟。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R1是氟。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，R2是H或氟。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R5是H或氟。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R1、R2和R5是H。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R2和R5是H。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，R3选自由以下组成的组：
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，R3是-OR4。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，R4选自由以下组成的组：CH3、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(CH3
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，R4选自由以下组成的组：
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，R4是C1-C5烷基并且R6独立地是氰基、-OH、-OCH3、
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，R7选自由以下组成的组：
16.一种化合物，其选自由以下组成的组：
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
18.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物是(S)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：
19.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物是(R)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：
20.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物是(S)-7-(4-(5-氟-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：
21.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物是(S)-2-(噁唑-2-基)-7-(4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)哌啶-1-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种用于治疗M4相关的病症、疾病或障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的患者。
24.一种用于治疗精神病的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的患者。
25.根据权利要求24所述的方法，其中，所述精神病与精神分裂症、分裂情感性障碍、精神病性抑郁症、具有精神病特征的双相障碍、阿尔茨海默病或额颞叶痴呆相关。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述精神病与阿尔茨海默病相关。
27.一种用于治疗认知功能障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。
28.一种用于治疗运动机能亢进的运动障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。
29.一种用于治疗物质使用障碍的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。
30.一种治疗病症、疾病或障碍的方法，所述病症、疾病或障碍用M4受体激动剂进行治疗，所述方法包括将治疗有效量的抗抑郁药以及根据权利要求1-21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐施用至需要其治疗的受试者。
31.一种用于治疗病症、疾病或障碍的方法，所述病症、疾病或障碍用M4受体激动剂进行治...
【技术特征摘要】
1.一种根据式(i)的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(ia)
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(ib)
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，r1选自由以下组成的组：h、氯和氟。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，r1是氟。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，r2是h或氟。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，r5是h或氟。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，r1、r2和r5是h。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，r2和r5是h。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，r3选自由以下组成的组：
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中，r3是-or4。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，r4选自由以下组成的组：ch3、-ch2ch2c(ch3)2oh、-ch2ch2c(ch3)2och3、-ch2ch2och3和-ch2c(ch3)2oh。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，r4选自由以下组成的组：
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中，r4是c1-c5烷基并且r6独立地是氰基、-oh、-och3、
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，r7选自由以下组成的组：
16.一种化合物，其选自由以下组成的组：
17.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
18.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物是(s)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：
19.根据权利要求16所述的化合物，其中，所述化合物是(r)-7-(4-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-5-氟苯基)哌啶-1-基)-2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷，其具有以下结构：
20.根据权利要求16所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·卡尔霍恩，陈昕，K·M·伽丁尼尔，E·C·霍尔，K·珍德扎，N·拉比吉盖尔，J·尼夫，D·S·帕拉西奥斯，钱明，M·D·舒尔茨，C·G·汤姆森，K·Y·王，杨凡，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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