【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于材料合成和生物医药，涉及一种具有ph响应性的双载药序贯递送系统、制备方法及其应用。
技术介绍
1、针对高发的消化系统恶性肿瘤，治疗面临着提升疗效与减少副作用等重大挑战。由于其特殊的病理环境，传统给药方式往往难以达到理想的治疗效果，而药物控释体系则能够根据不同的生理环境和病理特点，设计出具有靶向性的药物递送系统，可在体内不同ph环境中实现两种药物的先后释放。
2、碳酸钙空心微球由于密度低，比表面积大，机械和热稳定性好，以及生物相容性高和生物可降解性等优点，可用于医药、基因载体等领域，并受到国内外学者的广泛关注。碳酸钙空心微球在癌细胞的弱酸性微环境中会逐渐溶解，持续释放出负载的抗癌药物，用于癌症治疗长期给药。
3、海藻酸钠是一种从海洋褐藻中提取的具有良好生物相容性、可生物降解的多糖。其分子长链中含有大量的羧酸根，可以形成具有ph响应性、高度多孔的水凝胶，这些特性使得海藻酸钠被广泛用于生物医学领域。
4、纳米纤维素主要来源于丰富的天然资源，因其具有的超分子结构和优异的性能而受到越来越多的关注，它可以发生缠绕并形成网络，从而可提高复合材料的力学性能。
5、阿霉素是一种强效抗肿瘤药物，它通过干扰dna合成，有效抑制多种癌细胞的生长与分裂，适用于治疗乳腺癌、结肠癌、白血病等多种恶性肿瘤。然而，一定浓度的阿霉素会对人体正常细胞产生伤害。为了克服这个问题，可以将阿霉素负载到碳酸钙空心微球中，利用正常组织和癌症组织之间的不同ph来实现阿霉素的靶向释放。
6、布洛芬是临床上使
7、但是，现有技术中难以实现将两种控释药物荷载同一系统中，难以实现两种药物在不同的ph环境中分别释放的效果。
8、本专利技术将碳酸钙/叶酸复合物空心微球，海藻酸钠和纳米纤维素组合制备了一种具有ph响应性的双载药序贯递送体系，抗癌药物阿霉素被负载在碳酸钙/叶酸复合物空心微球上，镇痛药物布洛芬则和载药碳酸钙/叶酸复合物空心微球一起被包埋于纳米纤维素/海藻酸钠凝胶体系中，这两种药物可在不同ph环境中实现先后释放，从而达到两种药物序贯递送的目的。
技术实现思路
1、针对上述现有技术中存在的问题，本专利技术的目的在于设计提供一种具有ph响应性的双载药序贯递送系统、制备方法和应用。本专利技术制备方法采用奥斯特瓦尔德熟化法制备碳酸钙/叶酸复合物空心微球，并将其用于负载抗癌药物，进一步与镇痛药物一起包埋在纳米纤维素/海藻酸钠水凝胶中，得到本专利技术双载药序贯递送系统。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、一方面，本专利技术提供了一种具有ph响应性的双载药序贯递送系统，包含负载抗癌药物的碳酸钙/叶酸复合物空心微球与镇痛药物，并同时包埋于纳米纤维素/海藻酸钠凝胶体系中。抗癌药物部分被吸附在微球表面，部分通过渗透作用进入微球空腔内部。
4、第二方面，本专利技术提供了所述的一种具有ph响应性的双载药序贯递送系统的制备方法，包括以下步骤：
5、(1)称取氯化钙溶液缓慢滴入叶酸溶液中，剧烈搅拌，缓慢滴入碳酸钠溶液，持续搅拌，进行反应，离心收集沉淀，洗涤，干燥为固体，获得碳酸钙/叶酸复合物空心微球；
6、(2)称取步骤(1)获得的碳酸钙/叶酸复合物空心微球，加入到抗癌药物溶液中，搅拌后离心取沉淀，洗涤至上清液变为无色，取沉淀干燥，获得碳酸钙/叶酸/抗癌药物复合空心微球；
7、(3)称取纳米纤维素悬浮液和海藻酸钠溶液，剧烈搅拌混合，加入镇痛药物和步骤(2)获得的碳酸钙/叶酸/抗癌药物复合空心微球，连续搅拌，加入氯化钙溶液，静置反应，得到碳酸钙/叶酸/抗癌药物/镇痛药物/纳米纤维素/海藻酸钠双载药控释系统。
8、所述的制备方法，步骤(1)中所述剧烈搅拌的条件为：温度25℃～35℃，时间1～3h；
9、所述持续搅拌的时间为5～15min；
10、进行反应的条件为：温度25～35℃，时间20～30h；
11、洗涤的条件为：水和无水乙醇反复洗涤，洗涤次数为3次。
12、所述的制备方法，步骤(1)中所述氯化钙溶液、叶酸溶液与碳酸钠溶液的体积比为75～120:75～120:150～250；
13、所述氯化钙溶液的浓度为8～12mm；
14、所述叶酸溶液的浓度为2～3mm；
15、所述碳酸钠溶液的浓度为4～6mm。
16、所述的制备方法，步骤(2)中所述的搅拌的条件为：温度25～35℃，时间20～30h；
17、所述抗癌药物为阿霉素。
18、所述的制备方法，步骤(2)中所述碳酸钙/叶酸复合物空心微球与抗癌药物溶液的质量体积比为10～20mg:8～12ml；
19、所述抗癌药物溶液的浓度为0.1～0.3mg/ml；
20、所述抗癌药物为阿霉素。
21、所述的制备方法，步骤(3)中所述连续搅拌的时间为2～6h；
22、所述静置反应的时间为20～40min。
23、所述的制备方法，步骤(3)中所述纳米纤维素悬浮液、海藻酸钠溶液、镇痛药物、碳酸钙/叶酸/抗癌药物复合空心微球与氯化钙溶液的质量体积比为8～12ml:3～7ml:15～25mg:10～20mg:8～12ml；
24、所述海藻酸钠溶液的浓度为0.01～0.03g/ml；
25、所述纳米纤维素悬浮液的浓度为0.01～0.03g/ml；
26、所述氯化钙溶液的浓度为0.02～0.04g/ml；
27、所述镇痛药物为布洛芬。
28、第三方面，本专利技术提供了所述的双载药序贯递送系统，或通过任一项所述的制备方法在制备用于同时抗癌和镇痛的抗癌药物中的应用。
29、第四方面，本专利技术提供了一种抗癌产品，包含所述的双载药序贯递送系统，或通过任一项所述的制备方法制备的双载药序贯递送系统。
30、与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：
31、本专利技术双载药序贯递送系统可以同时负载两种药物，并在不同ph环境中实现两种药物的先后释放，镇痛药物布洛芬可先在碱性环境中释放，抗癌药物阿霉素则在酸性环境中释放。该双载药序贯递送系统制备简单、生物相容性高，可广泛应用于生物医药领域。
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1.一种具有pH响应性的双载药序贯递送系统，其特征在于，包含负载抗癌药物的碳酸钙/叶酸复合物空心微球，与镇痛药物并同时包埋于纳米纤维素/海藻酸钠凝胶体系中。
2.如权利要求1所述的一种具有pH响应性的双载药序贯递送系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述剧烈搅拌的条件为：温度25℃～35℃，时间1～3h；
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述氯化钙溶液、叶酸溶液与碳酸钠溶液的体积比为75～120:75～120:150～250；
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的搅拌的条件为：温度25～35℃，时间20～30h；
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述碳酸钙/叶酸复合物空心微球与抗癌药物溶液的质量体积比为10～20mg:8～12mL；
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述连续搅拌的时间为2～6h；
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于
9.如权利要求1所述的双载药序贯递送系统，或通过如权利要求2-8任一项所述的制备方法在制备用于同时抗癌和镇痛的抗癌药物中的应用。
10.一种抗癌产品，其特征在于，包含如权利要求1所述的双载药序贯递送系统，或通过如权利要求2-8任一项所述的制备方法制备的双载药序贯递送系统。
...【技术特征摘要】
1.一种具有ph响应性的双载药序贯递送系统，其特征在于，包含负载抗癌药物的碳酸钙/叶酸复合物空心微球，与镇痛药物并同时包埋于纳米纤维素/海藻酸钠凝胶体系中。
2.如权利要求1所述的一种具有ph响应性的双载药序贯递送系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述剧烈搅拌的条件为：温度25℃～35℃，时间1～3h；
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述氯化钙溶液、叶酸溶液与碳酸钠溶液的体积比为75～120:75～120:150～250；
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的搅拌的条件为：温度25～35℃，时间20～30h；
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤...
【专利技术属性】
技术研发人员：孔泳，白雯倩，高俊，孔琳秀，施婉婷，吴宇菲，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：
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