【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物及其异构体制备，尤其涉及一种玛巴洛沙韦非对映异构体的化学合成方法。
技术介绍
1、巴洛沙韦酸是第一种cap依赖型核酸内切酶抑制剂，由罗氏公司和日本盐野义制药共同开发，其前药玛巴洛沙韦(商品名：速福达)于2018年2月在日本首次被批准用于治疗甲型或乙型流感病毒感染。随后2018年10月24日，玛巴洛沙韦获得美国食品药品监督管理局批准。作为现阶段第一款也是唯一一款单次口服抗流感药物，玛巴洛沙韦在流感治疗方面可大幅缩短感染周期，缓解流感症状，为患者带来更简便的治疗方案。
2、玛巴洛沙韦分子式为：c27h23f2n3o7s，化学结构如下：
3、
4、在玛巴洛沙韦生产过程中会出现的多种不同的立体异构体，史凯等人报道了玛巴洛沙韦原料药中几种异构体的检测方法(“反相高效液相色谱法同时测定玛巴洛沙韦原料药中3种立体异构体含量”，工程科技ⅰ辑；医药卫生科技，(录用定稿)网络首发时间：2024-03-28)，文中公开了以下三种异构体的结构及其检测方法：
5、
6、但是该文章并没有给出上述几种异构体的制备方法，由于玛巴洛沙韦异构体的含量大小关系到玛巴洛沙韦成品的质量。采用玛巴洛沙韦异构体纯品作为对照品，可以对玛巴洛沙韦原料药中的相关异构体进行定性和定量分析，帮助生产过程中对该异构体含量的控制，进而提高玛巴洛沙韦成品质量。
7、上述第一种异构体与玛巴洛沙韦属于同分异构体，其差异在于两个环相连接的c-n键空间位置不同，其分子式为：c27h23f2n3o7s，与玛巴洛
技术实现思路
1、为解决玛巴洛沙韦非对映异构体难以实现大批量生产的技术问题，本专利技术提供了一种玛巴洛沙韦非对映异构体的合成方法。采用该方法可以实现玛巴洛沙韦非对映异构体的大量制备，制备所得产品可用于玛巴洛沙韦原料药的质量控制。
2、本专利技术的具体技术方案为：
3、一种玛巴洛沙韦非对映异构体的化学合成方法，包括以下步骤：
4、(a)在不额外添加酸的条件下，将式i化合物与式ii化合物进行缩合，得到式iii化合物，反应过程如下：
5、
6、(b)将式iii化合物在碱金属卤化物作用下脱除正己基保护基，得到式iv化合物；反应过程如下：
7、
8、(c)将式iv化合物、氯甲基碳酸甲酯在碱性条件下发生取代，得到玛巴洛沙韦非对映异构体；
9、
10、本专利技术制备方法的步骤(a)中，不额外加入酸添加剂(例如甲磺酸)，使得目标异构体的含量大幅度增加，可以实现近乎1:1的非对映选择性控制，从而可以快速大量制备玛巴洛沙韦非对映异构体，相比于从产品中直接分离少量异构体而言，该方法不用采用制备色谱分离，可快速大量制备且对仪器设备要求低，后处理简单，得到的非对映异构产量大，纯度高。
11、作为优选，步骤(a)的具体过程包括：将式i化合物、式ii化合物、正丙基磷酸酐和反应溶剂混合，进行缩合反应，反应完成后经后处理，获得式iii化合物。
12、步骤(a)中反应溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、环己烷、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种混合，进一步优选为乙酸乙酯与环己烷的混合体系。
13、作为优选，步骤(a)中，所述式i化合物和式ii化合物的物质的量比例为1:1.2～1.8，进一步优选为1:1.5。
14、作为优选，步骤(a)中，所述反应温度为30-80℃，反应时间为3-48小时，作为进一步的优选，反应温度为70℃，反应时间为28小时。
15、本专利技术中，通过不加入酸添加剂，增加了目标异构体的含量，降低了目标异构体的分离难度，作为优选，步骤(a)中，所述的分离步骤为：过滤除去不溶物，用20～40％氢氧化钠水溶液调节ph至中性，有机相用饱和氯化钠洗涤后，加入甲磺酸乙酸乙酯溶液，过滤除去不溶物，母液减压浓缩除去溶剂，得到油状物进行柱层析分离。
16、作为优选，步骤(b)中的具体过程包括：将式iii化合物，无水氯化锂和反应溶剂进行混合，反应转化完全后分离出产物，获得式iv化合物。
17、作为优选，步骤(b)中，所述碱金属卤化物选自无水氯化锂。
18、作为优选，步骤(b)中，所述式iii化合物和无水氯化锂的物质的量比例为1：8-11，进一步优选为1:9。
19、作为优选，步骤(b)中，所述反应溶剂为n-甲基吡咯烷酮。
20、作为优选，步骤(b)中，反应温度为70～90℃，反应时间为24-30小时。
21、作为优选，步骤(b)中，所述的分离方法为：将反应液冷却至室温，快速加入冰水，并搅拌1小时，过滤即得式iv化合物。
22、作为优选，步骤(c)中的具体过程包括：将式iv化合物，碱，碘化钾，氯甲基碳酸甲酯和反应溶剂进行混合，反应转化完全后分理处产物，获得玛巴洛沙韦非对映异构体。
23、所述的碱为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠，优选为碳酸钾。
24、作为优选，步骤(c)中，碳酸钾、碘化钾与式iv化合物物质的量比为2:1:1。
25、作为优选，步骤(c)中的反应温度为50-70℃，反应时间为6-12小时，作为进一步优选，反应温度为60℃，反应时间为6小时。
26、步骤(c)中化合物的分离方法为：将反应液过滤，加入乙酸乙酯、水萃取分相，有机相蒸发浓缩，得到的油状物进行柱层析分离。洗脱剂可采用正庚烷和乙酸乙酯体积1:1进行洗脱。
27、在步骤(a)-(c)中，各反应溶剂的用量没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂和反应试剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂和反应试剂的用量；各反应溶剂可根据本领域技术人员的常识进行选择，如醇类、酮类、醚类等。
28、与现有技术相比，本专利技术具有以下优势：
29、(1)本专利技术首次实现了玛巴洛沙韦非对映异构体的化学合成与分离，操作简单，利于放大，能够实现玛巴洛沙韦非对映异构体的大批量制备，相比于从原料药中分离方案优势明显。
30、(2)本专利技术玛巴洛沙韦非对映异构体的化学合成方法能够实现较高的收率和产品纯度。相比于直接从api中分离非对映异构体，无需制备液相等高级设备，通过柱层析分离即可获得，原辅料来源广泛，后处理简单。
31、(3)本专利技术在合成玛巴洛沙韦非对映异构体过程中，通过控制条件提高了式iii化合物在产物中的比例，在式iii化合物即对立体异构体混合物进行提纯，该法可以明显提高后续目标产物的纯度。
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1.一种玛巴洛沙韦非对映异构体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(A)的具体过程包括：将式I化合物、式II化合物、正丙基磷酸酐和反应溶剂混合，进行缩合反应，反应完成后经后处理，获得式III化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(A)中反应溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、环己烷、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种混合。
4.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(A)中所述缩合反应的温度为30-80℃，反应时间为3-48小时。
5.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(A)中，缩合反应结束后，分离出产物，获得式III化合物；
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(B)的具体过程包括：将式III化合物，碱金属卤化物和反应溶剂进行混合，反应完全后分离出产物，获得式IV化合物。
7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于，步骤(B)中，所述碱金属卤化物为氯化锂；
8.根
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(C)中所述的碱性条件加入碱和添加剂，碱为碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钠，添加剂为碘化钾。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(C)中，反应在溶剂中进行，所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺；
...【技术特征摘要】
1.一种玛巴洛沙韦非对映异构体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)的具体过程包括：将式i化合物、式ii化合物、正丙基磷酸酐和反应溶剂混合，进行缩合反应，反应完成后经后处理，获得式iii化合物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中反应溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、环己烷、乙酸丁酯、乙酸异丙酯中的一种或几种混合。
4.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中所述缩合反应的温度为30-80℃，反应时间为3-48小时。
5.根据权利要求1～3任一项所述的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，缩合反应结束后，分离出产物，获得式iii化...
【专利技术属性】
技术研发人员：许有伟，王秋圆，熊涛，汪亮，
申请(专利权)人：浙江普洛康裕制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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