苯并硫氮杂**衍生物的制备方法技术

＊＊＊ （Ⅵ） 提供了式（Ⅵ）所示顺式－５－（氨基烷基氨基）－１，５－苯并硫氮杂＊衍生物的立体选择性的制备方法，它包括在高温、非极性溶剂中且在二价或三价铁离子存在下进行邻－（氨基烷基氨基）苯硫基衍生物与反式－取代的缩水甘油酸酯的立体选择性的加成反应而制成苏式中间体，水解该中间体的酯基团，乙酰化所述水解的化合物的羟基基团，然后对该乙酰化的化合物进行闭环反应从而获得该目标化合物（Ⅵ）。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及顺式-1，5-苯并硫氮杂 (benzothiazepine)衍生物的立体有择的制备方法，特别涉及下式(Ⅵ)所示的顺式2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-(氨基烷基)-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂 -4-(5H)-酮的立体有择的制备方法 式中Y 代表氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基或芳氧基，n 是一个1至6的整数，以及R1代表式-NR1aR1b所代表的氨基基团，其中R1a和R1b各自代表氢、直链的或支链的C1-C6烷基或可被取代的芳基，或者R1a和R1b可和与之相连的氮一起形成一个可被取代的环状氨基基团或形成一个可被取代的芳杂环基团，但条件是所述的环状氨基基团或所述的芳杂环基团的环骨架中还可以再含有一个或一个以上选自氮、氧和硫的杂原子。用本专利技术方法制得的顺式-1，5-苯并硫氮杂 衍生物(Ⅵ)是有用的具血管舒张和保护心肌作用的药用化合物。用邻取代的苯硫酚和环氧化物的加成反应来制备1，5-苯并硫氮杂 衍生物的方法是公知的(H.Kugita，H.Inoue，S.Takeo，Chem.Pharm.Bull.，18，2028(1970);H.Inoue，S.Takeo，H.Kugita，Yakagaku Zasshi，93，729(1973))。如反应图示1所示，使邻氨基苯硫酚或邻硝基苯硫酚衍生物与适当取代的缩水甘油酸酯反应得到加成产物。然后经若干步骤使该产物闭环而获得化合物(Ⅶ)。所述反应图示1如下<反应图示1> 在该图示中，X代表氢或氧;R2代表低级烷基;以及Y的定义同上。若用邻硝基苯硫酚衍生物作起始化合物，则在第一步的加成反应后须将该硝基还原成氨基。化合物(Ⅶ)再经若干步骤可被转化成本专利技术的目标化合物(Ⅵ)，(反应图示2)(日本专利申请第302348/1991号)。<反应图示2> 在该图示中，Y、n和R1的定义同上。由上述方法所获得的化合物(Ⅵ)或(Ⅶ)的立体化学(顺/反)直接反映出取代的苯硫酚与反式-取代的缩水甘油酸酯(Ⅱ)的加成反应的立体选择性(苏/赤)。顺式的化合物(Ⅵ)是个重要的药物，由于它衍生自苏式加成产物，因此人们一直希望确立该反应条件和在与化合物(Ⅱ)的反应中能立体有择地产生苏式加成产物的起始的取代苯硫酚的化学结构。有报道，邻硝基苯酚衍生物在锡或锌催化剂存在下与化合物(Ⅱ)在非质子溶剂中进行立体选择性反应，得到苏式加成产物。人们还知道，邻氨基苯硫酚衍生物在非质子溶剂中主要生成苏式产物，而该相同的衍生物在极性溶剂中得到的主产物却是赤式(参见上述参考文献)。但催化剂的作用却未给予研究。为获得高收率的预期顺式化合物(Ⅵ)，本专利技术人已确立了化合物(Ⅵ)的新的合成途径，而且研究了使邻-(氨基烷基氨基)苯硫酚衍生物(Ⅰ)和反-(4-甲氧苯基)缩水甘油酸酯(Ⅱ)的加成反应其立体选择性达最大的反应条件;所述化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)在该新的合成途径中是起始化合物。本专利技术提供的1，5-苯并硫氮杂 的新合成途径的概述见以下反应图示3。<反应图示3> 在该图示中，Y、n、R1和R2的定义同上。在以上反应图示3中由步骤(1)生成的加成产物(Ⅲ)经另外3个步骤可被转化成预期的化合物(Ⅵ)。由于这些步骤不发生外消旋，因此若用光活性化合物作起始化合物(Ⅱ)，也可以获得具光活性的目标化合物。已经研究了决定预期的化合物(Ⅵ)的立体化学的上述步骤(1)的反应条件，可以明显地看出反应溶剂、反应温度和催化剂显著地影响该反应的立体选择性。例如，本专利技术人已经发现，要在步骤(1)中以高收率立体有择地制备苏式加成产物(ⅢT)，该反应最好在高温、铁催化剂存在以及在非极性溶剂中的条件下进行。本专利技术提供立体有择地制备下式(Ⅵ)所代表的顺式-1，5-苯并硫氮杂 衍生物的方法 式中Y 代表氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基或芳氧基，n 是一个1至6的整数，以及R1代表式-NR1aR1b所代表的氨基基团，其中R1a和R1b各自代表氢、直链的或支链的C1-C6烷基或可被取代的芳基，或者R1a和R1b可和与之相连的氮一起形成一个可被取代的环状氨基基团或形成一个可被取代的芳杂环基团，但条件是所述的环状氨基基团或所述的芳杂环基团的环骨架中还可以再含有一个或一个以上选自氮、氧和硫的杂原子;该制备方法包括(1)通过使式(Ⅰ)邻-(氨基烷基氨基)苯硫酚与式(Ⅱ)反式-3-(4-甲氧苯基)缩水甘油酸酯反应而立体有择地制备苏式的式(Ⅲ)化合物，上述反应是在高温、二价或三价铁离子存在下以及在非极性溶剂中的条件下进行的;所述式(Ⅰ)化合物的结构如下 式中Y、n和R1的定义同上，所述式(Ⅱ)化合物的结构如下 式中R2代表低级烷基，所述式(Ⅲ)化合物的结构如下 (2)将步骤(1)中得到的化合物的酯基团水解，得式(Ⅳ)羧酸 (3)将步骤(2)中得到的羧酸的2-羟基基团乙酰化，转化成式(Ⅴ)所示的2-乙酰氧基化合物 (4)对步骤(3)中得到的2-乙酰氧基化合物进行闭环反应，从而将其转化成式(Ⅵ)所示的1，5-苯并硫氮杂 衍生物。在本说明书中，卤素一词是指氟、氯、溴或碘。烷基指直链的或支链的C1-C6烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、异己基等，以及C3-C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。烷氧基一词指C1-C6烷氧基，其中烷基部分是直链的或支链的，包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、新己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基等。芳基指可以有一个或一个以上取代基的苯基或萘基，所述取代基包括卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基等。在芳基烷基、芳基烷氧基和芳氧基的定义中，芳基部分的定义同上述芳基的定义，而烷基部分的定义同上述烷基的定义。环状氨基基团是指在该环骨架中可以有一个或一个以上选自氮、氧和硫的原子的3-7元环状氨基基团，包括例如1-哌嗪基、1-哌啶基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基等，所有这些基团均可以具有一个或一个以上取代基。芳杂环基团是指在该环骨架中可具一个或一个以上选自氮、氧和硫的原子的5-6元芳杂环基团，包括例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等，所有这些基团均可具一个或一个以上取代基。在所述的环状氨基基团或所述的芳杂环基团中的取代基包括例如可被取代的苯基、C1-C6烷基、可被取代的苯基烷基、可被取代的二苯烷基、杂环基团、-CO-杂环基团等。取代的苯基、苯基烷基和二苯基烷基上的取代基包括卤素、烷基、烷氧基、亚甲二氧基等。所述的杂环基团是指具一个或一个以上选自氮、氧和硫的原子的饱和的或不饱和的5-6元环，包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、异噁唑基、噁唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
立体有择地制备式（Ⅲ）所示的苏式化合物的方法，所述式（Ⅲ）化合物的结构如下：＊＊＊ （Ⅲ）式中Ｙ代表氢、卤素、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基或芳氧基，ｎ是一个１至６的整数，Ｒ↑［１］代表式－ＮＲ↑［１ａ］Ｒ↑［ １ｂ］所代表的氨基基团，其中Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［１ｂ］各自代表氢、直链的或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或可被取代的芳基，或者Ｒ↑［１ａ］和Ｒ↑［１ｂ］可和与之相连的氮一起形成一个可被取代的环状氨基基团或形成一个可被取代的芳杂环基团，但条件是：所述的环状氨基基团或所述的芳杂环基团的环骨架中还可以再含有一个或一个以上选自氮、氧和硫的杂原子，以及Ｒ↑［２］代表低级烷基；所述的方法包括：使式（Ⅰ）邻－（氨基烷基氨基）苯硫酚化合物与式（Ⅱ）反－３－（４－甲氧苯基）缩水甘油酸 酯在高温、非极性溶剂中且在二价或三价铁离子存在下反应；所述式（Ⅰ）和式（Ⅱ）化合物的结构如下：＊＊＊ （Ⅰ）＊＊＊ （Ⅱ）式中Ｙ、ｎ、Ｒ↑［１］及Ｒ↑［２］的定义同上。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：山守照雄，原田，大杉荣一，酒井克则，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]