用于增加亲水性大分子的口服生物利用度的制剂和剂型制造技术

本发明专利技术包括用于增强口服给药的亲水性大分子的生物利用度的制剂和剂型。本发明专利技术的制剂包含渗透增强剂、亲水性大分子和具有原位凝胶化性能的载体，如非离子表面活性剂。本发明专利技术的制剂在胃肠道内作为液体输送，该液体至少对胃肠粘膜的表面具有一些亲合力。一旦释放出制剂，相信该液体制剂会在胃肠粘膜表面的一个或多个区域上铺展，其中制剂的载体则原位转变成生物粘合剂凝胶。作为生物粘合剂凝胶，本发明专利技术的制剂在胃肠粘膜表面呈现亲水性大分子和渗透增强剂，其浓度足以增加一定时间内亲水性大分子通过胃肠粘膜的吸收。本发明专利技术的剂型引入本发明专利技术的制剂，可以设计该剂型以提供在所要的时间内所述制剂在胃肠道内的控制释放。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于增加亲水性大分子的口服生物利用度的制剂和剂型的制作方法背景专利
本专利技术涉及用于增加亲水性大分子的口服生物利用度的制剂和剂型。特别地，本专利技术涉及增加亲水性大分子的口服生物利用度的原位凝胶化制剂和涉及方便这样制剂的口服给药的剂型。工艺水平就患者顺应性来说，一般认为治疗剂的口服给药远优于胃肠外给药。在治疗剂的本质或被治疗的病况本质要求治疗剂的多重每日剂量的情况下，这是特别真实的。令人遗憾地，不管它们的变化和扩展的治疗应用，亲水性大分子，如多肽和多糖已经证明非常难以成功地口服给药。当尝试亲水性大分子口服给药时面对的一个挑战是上胃肠(GI)道的相对苛刻的环境，该环境由于它的相对低的pH和分解酶的存在而倾向于降解亲水性大分子使得它们的治疗价值打了折扣。然而，甚至当可以在上胃肠道中保护亲水性大分子免受降解时，它们跨胃肠道粘膜的吸收倾向于最小，导致低的口服生物利用度。亲水性大分子跨胃肠道粘膜的低吸收一般是由于它们的亲水性、大尺寸和密集的电荷极性。由于它们的低口服生物利用度，一般必须在胃肠外(如通过皮下、肌肉内、或静脉内注射)给予亲水性大分子以达到治疗效果。因此非常需要提供制剂和剂型，该制剂和剂型能增强亲水性大分子的生物利用度到一定的程度，使得这样分子的口服给药成为可能。多于一种增强亲水性大分子的生物利用度的尝试着重于使用渗透增强剂以增加目标分子跨胃肠道粘膜的吸收。例如，受让于ALZA Corporationof Mountain View，加利福尼亚的U.S.专利5,424,289公开了增强胃肠道中人生长激素(HGH)的生物利用度的制剂。在′289专利中公开的制剂包括油和渗透增强剂，和可以将制剂以固体剂型制成片剂。当使用冲洗和结扎大鼠回肠模型测试时，在′289专利中教导的制剂达到至多68％的HGH生物利用度。然而，由′289专利中公开的制剂达到的阳性结果证明在如下条件下难以再现该条件更接近模拟动物或人对象中制剂的口服给物。因此，提供更可靠地增强亲水性大分子的生物利用度的制剂和剂型在本领域中将是改进。专利技术概述本专利技术包括提供口服给药的亲水性大分子的生物利用度增加的制剂。为使渗透增强剂成功地增加胃肠道中亲水性大分子的生物利用度，在胃肠粘膜的表面必须保持渗透增强剂的浓度在某种临界水平以上。然而，已经发现在胃肠道中的输送之后包括渗透增强剂和亲水性大分子的常规制剂被相对快速地稀释。由于这样制剂的稀释，渗透增强剂的浓度一般降低到渗透增强剂的临界水平以下，使得渗透增强剂不能够显著增加输送的亲水性大分子的吸收。然而，本专利技术提供一种原位凝胶化制剂，该制剂能够粘合到胃肠粘膜和在胃肠粘膜表面提供有效浓度的渗透增强剂和所需的亲水性大分子，从而增强亲水性大分子的口服生物利用度。本专利技术的制剂包括渗透增强剂、亲水性大分子和具有原位凝胶化性能的载体，如非离子表面活性剂。本专利技术的制剂在胃肠道内作为液体输送，该液体至少对胃肠粘膜的表面具有一些亲合力。一旦释放出制剂，相信液体制剂在胃肠粘膜表面的一个或多个区域上铺展，然后其中制剂的载体原位转变成生物粘合剂凝胶。作为生物粘合剂凝胶，本专利技术的制剂不仅仅粘合到胃肠道粘膜，而且由内腔流体和分泌物把包括在制剂中的渗透增强剂和亲水性大分子两者的稀释降低或最小化。因此，相信本专利技术的制剂通过在一定时间内在足以增加亲水性大分子通过胃肠粘膜吸收的浓度下，在胃肠道粘膜表面呈现亲水性大分子以及合适的渗透增强剂，从而增加给定的亲水性大分子的生物利用度。尽管本专利技术的制剂可用于任何所需的亲水性大分子的给药，但是本专利技术的制剂特别用于多肽和多糖的口服给药。在此使用的术语″多肽″包括任何包含两个或多个氨基酸残基的天然或合成的亲水性化合物。在此使用的术语″多糖″包括任何包含三个或多个单糖分子的天然或合成的亲水性碳水化合物。本专利技术进一步包括引入本专利技术制剂的剂型。剂型可以是能够输送本专利技术制剂的任何药用胶囊。例如，剂型可包括硬或软明胶胶囊。优选设计本专利技术的剂型以延迟制剂的释放直到剂型已经通过胃并且至少进入了小肠。因此，本专利技术的剂型可包括肠溶衣，设计该肠溶衣以将胃肠道中的所需点作为制剂释放的目标。或者，本专利技术的剂型可包括控制释放的输送装置，该输送装置提供根据任何所需释放模式输送本专利技术制剂的灵活性。例如，可以设计控制释放的剂型以在胃肠道的靶区内以零级，递升或递降的速率输送本专利技术的制剂。附图简述附图说明图1到图5说明使用硬明胶胶囊制造的本专利技术的控制释放的剂型的各种视图。图6和图7提供使用软明胶胶囊制造的根据本专利技术的控制释放的剂型的外部和横截面视图。图8和图9提供操作期间图6和图7中说明的控制释放的剂型的外部和横截面视图。图10和图11说明使用软明胶胶囊制造的根据本专利技术的第二控制释放的剂型。图12和图13说明使用软明胶胶囊制造的根据本专利技术的第三控制释放的剂型。图14A到图14D说明形成使用软明胶胶囊制造的本专利技术控制释放的剂型的密封排出孔的方法。图15和图16说明如图14A到图14D中所示制造的含有密封排出孔的根据本专利技术的控制释放的剂型。图17到图19说明形成使用软明胶胶囊制造的本专利技术的控制释放的剂型的密封排出孔的第二方法。图20提供说明作为水含量的函数的示例载体聚氧乙烯蓖麻油(乙氧基化的蓖麻油)的粘度的图，由Haake流变仪在158rad/s和37℃下测量。图21提供显示由Haake流变仪在158rad/s和37℃下测量的各种聚氧乙烯蓖麻油/水共混物的G′(储能模量)，G″(损耗模量)，和δ(G″/G′)的图。图22提供说明由Haake流变仪在37℃下测量的各种聚氧乙烯蓖麻油/水共混物的动态粘度的图。图23提供说明各种聚氧乙烯蓖麻油/水共混物的粘合力的图。图24提供说明戊聚硫钠(PPS)血浆浓度分布的图，其中该血浆浓度是使用根据本专利技术的各种制剂在冲洗/结扎(F/L)大鼠回肠模型中达到的。图中的误差棒表示四次试验的标准偏差。图25提供说明在F/L鼠回肠模型中使用根据本专利技术的各种制剂达到的PPS生物利用度的百分比的图。图中的误差棒表示四次试验的标准偏差。图26提供说明PPS血浆浓度分布的图，其中该血浆浓度是使用根据本专利技术的各种制剂在非冲洗/非结扎(NF/NL)鼠回肠模型中达到的。图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。图27提供说明在NF/NL鼠回肠模型中使用根据本专利技术的各种制剂达到的PPS的生物利用度的百分比的图，图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。图28提供说明渗透增强剂剂量对PPS血浆浓度的影响的图，其中使用根据本专利技术的各种制剂使用NF/NL大鼠回肠模型输送该PPS。图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。图29提供说明制剂剂量对由本专利技术的各种PPS制剂达到的生物利用度百分比的影响的图，其中使用F/L和NF/NL鼠回肠两种模型施用该制剂。图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。图30提供描述由包含癸酸钠作为渗透增强剂的根据本专利技术的各种制剂达到的PPS血浆浓度分布和生物利用度百分比的图，使用NF/NL大鼠回肠模型给予每种制剂。图中的误差棒表示至少三次试验的标准偏差。图31提供描述由包括月桂酸丙二醇酯(PGL)作为减粘剂的根据本专利技术的各种制剂达到的PPS血浆浓度分布和生物利用度百分比的图，其中使用NF/NL大鼠回肠模型给予每种制剂。图本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种增加口服给药的亲水性大分子的生物利用度的制剂，该制剂包含亲水性的大分子、渗透增强剂和能够形成生物粘合剂凝胶的载体，配制该制剂使得在制剂有一些机会在胃肠粘膜的表面铺展之后，该制剂在胃肠道内作为液体释放并原位形成生物粘合剂凝胶。

【技术特征摘要】
US 2001-12-19 60/343,0051.一种增加口服给药的亲水性大分子的生物利用度的制剂，该制剂包含亲水性的大分子、渗透增强剂和能够形成生物粘合剂凝胶的载体，配制该制剂使得在制剂有一些机会在胃肠粘膜的表面铺展之后，该制剂在胃肠道内作为液体释放并原位形成生物粘合剂凝胶。2.权利要求1的制剂，其中所述亲水性的大分子包括多肽。3.权利要求2的制剂，其中所述多肽选自胰岛素、人生长激素、IFN-α、鲑鱼降钙素、促红细胞生成素(EPO)、TPA(活化酶)、G-CSF(优供津)、因子VIII(重组抗血友病因子)、生长激素释放肽、酪朊吗啡肽、肾素抑制剂、替曲胃泌素、胃酶抑素甘氨酸、醋酸亮丙瑞林、艾帕帕汀、β-乳球蛋白、普罗瑞林类似物、ACE抑制剂和环孢霉素A。4.权利要求1的制剂，其中所述亲水性的大分子包括多糖。5.权利要求4的制剂，其中所述多糖选自戊聚硫钠(PPS)、未分级肝素和低分子量肝素(LMWH)。6.权利要求1的制剂，其中所述渗透增强剂包括脂肪酸渗透增强剂。7.权利要求1的制剂，其中所述渗透增强剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、胆盐渗透增强剂、脂肪酸渗透增强剂、酰基肉毒碱、和水杨酸盐。8.权利要求1的制剂，其中所述载体包括非离子表面活性剂。9.权利要求8的制剂，其中所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯蓖麻油、Cremophor RH、Incordas 30、聚氧乙烯5蓖麻油、聚乙烯9蓖麻油、聚乙烯15蓖麻油、琥珀酸d-α-生育酚酯聚乙二醇酯(TPGS)、甘油单硬脂酸酯、oleth-3、oleth-5、聚烃氧基10油醚、oleth-20、steareth-2、stearteth-10、steareth-20、ceteareth-20、聚烃氧基20、十六烷基十八烷基醚、PPG-5 ceteth-20、PEG-6辛酸基/癸酸甘油三酯、PluronicL10、L31、L35、L42、L43、L44、L62、L61、L63、L72、L81、L101、L121、和L122、吐温20、吐温40、吐温60、吐温65、吐温80、吐温81、吐温85、PEG20杏仁甘油酯、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-20玉米甘油酯和PEG-60玉米甘油酯。10.权利要求1的制剂，其中所述制剂进一步包括减粘剂。11.权利要求10的制剂，其中所述减粘剂选自聚氧乙烯5蓖麻油、聚氧乙烯9蓖麻油、labratil、labrasol、脱水山梨醇酯GM...

【专利技术属性】
技术研发人员：LC董，PSL王，VA阮，SH鑫，AC曹，PE达多纳，
申请(专利权)人：阿尔扎公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]