【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及喜树碱类小分子及其抗体药物偶联物、制备方法和应用。
技术介绍
1、喜树碱类化合物是dna拓扑异构酶i的特异性抑制剂。喜树碱类化合物通过与topoi-dna可裂解二元复合物的结合形成稳定的topo i-dna-cpt三元复合物，影响了dna的再连接，加大了topo i介导的dna损伤，最终导致细胞死亡。
2、传统喜树碱化合物是一个五环喹啉类生物碱，结构中包含喹啉环ab、吡咯环c、吡啶酮环d和α-羟基内酯环e，其中20-位为s构型。最近研究发现具有f环的喜树碱衍生物依沙替康具有很好的活性，可以应用于抗体偶联药物(adc)中：wo2014057687；clinical cancerresearch(2016)2 2(20)：5097-5108；cancer sci(2016)107:1039-1046。另外阿斯利康从a环出发构建带有f环的喜树碱adc，在临床前的pdx模型中显示也取得了不错的效果：wo2021148501。但仍需进一步开发更好的adc药物，以提高现有adc药物的疗效。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中喜树碱类衍生物及其抗体药物偶联物结构单一的缺陷，而提供了喜树碱类小分子及其抗体药物偶联物、制备方法和应用。本专利技术提供的喜树碱类小分子、其抗体药物偶联物具有很好的细胞毒活性，能够抑制肿瘤细胞的增殖。
2、本专利技术提供了一种如式i所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐：
3、
5、l1为单键、-c1-6亚烷基-nh-或3-10元亚杂环烷基；所述3-10元亚杂环烷基的杂原子选自n、o和s中的一种、两种或三种，杂原子个数为1个、2个或3个；
6、l2为单键、或c1-6亚烷基。
7、在某一优选方案中，如式i所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐中，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本专利技术中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一优选方案中”)。
8、在某一优选方案中，r1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
9、在某一优选方案中，r1中，所述c1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，例如甲基。
10、在某一优选方案中，l1中，所述-c1-6亚烷基-nh-中的c1-6亚烷基为直链亚烷基。
11、在某一优选方案中，l1中，所述-c1-6亚烷基-nh-中的c1-6亚烷基与羟基连接，nh与l2连接。
12、在某一优选方案中，l1中，所述-c1-6亚烷基-nh-中的-c1-6亚烷基-为-ch2-、-ch2-ch2-、-ch(ch3)-、-ch2-ch2-ch2-、-ch(ch2-ch3)-、-c(ch3)2-、-ch2-ch(ch3)-或亚丁基，例如-ch2-ch2-。
13、在某一优选方案中，l1中，所述3-10元亚杂环烷基的杂原子为n，杂原子个数为1个。
14、在某一优选方案中，l1中，所述3-10元亚杂环烷基为3-6元亚杂环烷基。
15、在某一优选方案中，l1中，所述3-10元亚杂环烷基为亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基或亚氮杂环己基，例如例如再例如或其中，“1”位与羟基连接，“2”位与l2连接。
16、在某一优选方案中，l2中，所述c1-6亚烷基为直链亚烷基。
17、在某一优选方案中，l2中，所述c1-6亚烷基为亚甲基、-ch2-ch2-、-ch(ch3)-、-ch2-ch2-ch2-、-ch(ch2-ch3)-、-c(ch3)2-、-ch2-ch(ch3)-或亚丁基，例如-ch2-或-ch2-ch2-。
18、在某一优选方案中，l1为单键或l1为-c1-6亚烷基-nh-或3-10元亚杂环烷基。
19、在某一优选方案中，l1为单键。
20、在某一优选方案中，l2为c1-6亚烷基(较佳地，l2为直链c1-6亚烷基)或
21、在某一优选方案中，l2为c1-6亚烷基。
22、在某一优选方案中，-l1-l2-为以下任一方案：
23、方案1：
24、l1为单键；l2为c1-6亚烷基；
25、方案2：
26、l1为-c1-6亚烷基-nh-或3-10元亚杂环烷基；所述3-10元亚杂环烷基的杂原子选自n、o和s中的一种、两种或三种，杂原子个数为1个、2个或3个；
27、l2为
28、在某一优选方案中，r1为氢或卤素，例如r1为氢或氟。
29、在某一优选方案中，r1为卤素。
30、在某一优选方案中，-l1-为单键、再例如单键、其中，“1”位与羟基连接，“2”位与l2连接。
31、在某一优选方案中，-l2-为
32、在某一优选方案中，-l1-l2-为较佳地，-l1-l2-为其中，“1”位与羟基连接，“2”位与亚甲基连接。
33、在某一优选方案中，r1为氢或卤素；
34、-l1-l2-为以下任一方案：
35、方案1：
36、l1为单键；l2为c1-6亚烷基；
37、方案2：
38、l1为-c1-6亚烷基-nh-或3-10元亚杂环烷基；所述3-10元亚杂环烷基的杂原子选自n、o和s中的一种、两种或三种，杂原子个数为1个、2个或3个；
39、l2为
40、在某一优选方案中，
41、r1为卤素；
42、l1为单键；
43、l2为c1-6亚烷基。
44、在某一优选方案中，所述的如式i所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐中，所述的如式i所示的喜树碱类小分子选自如下任一结构：
45、
46、本专利技术还提供了一种如式ii所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐：
47、
48、其中，q为单个氨基酸残基、二肽残基、三肽残基或四肽残基；
49、x为-(crarb)r-co-nh-(crarb)q-(och2ch2)p-、-(och2ch2)m-、-(crarb)m-、-o(crarb)m-、-nh-(crarb)m-crcrd-或-s(crarb)m-crcrd-；
50、ra和rb独立地为h、d、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
51、或者，ra和rb与其相连接的碳原子一起形成3-10元环烷基或3-10元杂环基；
52、rc和rd独立地为h、c1-6烷基、卤素、卤代c1-6烷基、氘代c1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-14元芳基或5-10元杂芳基；
53、或者，rc和rd与其相连接的碳原子本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如式I所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的如式I所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的如式I所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一个或2个：
4.如权利要求1所述的如式I所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
5.如权利要求1所述的如式I所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示的喜树碱类小分子选自如下任一结构：
6.一种如式II所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐：
7.如权利要求6所述的如式II所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
8.如权利要求6所述的如式II所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
9.如权利要求6所述的如式II所示的连接基-药物偶联物或其药
10.如权利要求6所述的如式II所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式II所示的连接基-药物偶联物为如下任一结构：
11.一种如式III所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐：
12.如权利要求11所述的如式III所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的1个或多个：
13.如权利要求11所述的如式III所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式III所示的抗体药物偶联物为如下任一结构：
14.一种药物组合物，其包括物质N和药用辅料，所述物质N为如权利要求1-5中任一项所述的如式I所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐、如权利要求6-10中任一项所述的如式II所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐、或如权利要11-13中任一项所述的如式III所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐。
15.一种物质N或如权利要求14所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途；所述物质N为如权利要求1-5中任一项所述的如式I所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐、如权利要求6-10中任一项所述的如式II所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐、或如权利要11-13中任一项所述的如式III所示的抗体药物偶联物或其药学上可接受的盐；
16.一种如式1c、2h、2i、3c、4h、5e或7e的化合物，
17.一种如式I所示的喜树碱类小分子制备方法，其为以下的方法1、方法2或方法3：
18.一种如式1-s1、式1-s3或1-s5所示化合物制备方法，其特征在于：
...【技术特征摘要】
1.一种如式i所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的如式i所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
3.如权利要求1所述的如式i所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一个或2个：
4.如权利要求1所述的如式i所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
5.如权利要求1所述的如式i所示的喜树碱类小分子或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式i所示的喜树碱类小分子选自如下任一结构：
6.一种如式ii所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐：
7.如权利要求6所述的如式ii所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
8.如权利要求6所述的如式ii所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
9.如权利要求6所述的如式ii所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
10.如权利要求6所述的如式ii所示的连接基-药物偶联物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式ii所示的连接基-药物偶联物为如下任一结构：
11.一种如式iii所示的抗体药物偶联物或其药学上可接...
【专利技术属性】
技术研发人员：周伟，夏广新，朱阳，吕伟，陆莹馨，
申请(专利权)人：上海医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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