【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，尤其涉及一种苯并[5,6]螺缩醛内酯类nlrp3炎症小体抑制剂及其合成方法和应用。
技术介绍
1、nlrp3（nod-like receptor family pyrin domain containing 3）炎症小体是机体先天免疫系统的重要组成部分，其通过识别细胞内外多种危险信号，如病原微生物、细胞代谢产物和环境刺激物，介导炎症反应和细胞焦亡（pyroptosis）。nlrp3炎症小体的激活会引发caspase-1的活化，进而促使炎症性细胞因子il-1β和il-18的成熟与分泌，这些炎症因子在多种急慢性炎症性疾病中发挥关键作用，包括痛风、非酒精性脂肪性肝病（nafld）、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病和结直肠癌等。此外，nlrp3炎症小体的过度活化也与自身炎症性疾病和感染相关的病理性炎症密切相关。
2、目前针对nlrp3炎症小体的治疗策略主要集中在抑制其活化过程。然而，nlrp3炎症小体的激活机制复杂，其受多种上游信号通路的调控，包括钾离子外流、活性氧（ros）的积累以及溶酶体破裂等，这为其药物靶向开发带来了挑战。尽管已有部分小分子抑制剂（如mcc950）表现出良好的抑制效果，但其临床应用受限于药代动力学特性、选择性不足或潜在的毒性问题。因此，研发高效、特异性强、安全性高的nlrp3炎症小体抑制剂成为炎症性疾病治疗领域的热点和难点。它将补充正在进行的分子和遗传学研究，以精确定义nlrp3炎性小体在相关人类疾病发病机制中的作用，发展为潜在的治疗方法（ j. med.
3、螺缩醛是许多天然产物和药物分子中重要的化学结构。许多海洋毒素，如pinnatoxins、pteriatoxins等，都是分子中具有螺环缩醛骨架的天然化合物（ tetrahedron lett.2009, 50, 1550）。2015年，jee h. jung从巨型水母 nemopilema nomurai衍生的海洋真菌 paecilomyces variotii中分离得到三种新型苯并螺缩醛类衍生物，并表现出优良的药理活性（ j. nat. prod.2015, 78, 2832）。但目前对螺缩醛骨架化合物的活性研究，仍集中在抗菌、抗癌以及抗病毒活性等领域，很少有研究将其作为nlrp3炎症小体抑制剂，并用于治疗痛风、类风湿性关节炎、2型糖尿病、神经退行性疾病以及动脉粥样硬化等疾病。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术的第一个目的在于提供一种新型具有显著nlrp3炎症小体抑制活性的苯并[5,6]螺缩醛内酯类化合物。
2、本专利技术的第二个目的在于提供一种原料易得、简单高效合成苯并[5,6]螺缩醛内酯类化合物的方法。
3、本专利技术的第三个目的在于提供上述苯并[5,6]螺缩醛内酯类化合物作为nlrp3炎症小体抑制剂的应用。
4、许多海洋天然产物中都具有螺环缩醛骨架，并且表现出优异的药理活性。本专利技术受此启发，设计并合成了一类母核为苯并[5,6]螺环缩醛内酯类nlrp3炎症小体抑制剂，并在体外和体内实验中均验证了这类化合物能够抑制nlrp3炎症小体的激活，从而可以治疗与nlrp3炎症小体相关的疾病。
5、为了达到上述目的，本专利技术提供了一种nlrp3炎症小体抑制剂，其特征在于以苯并[5,6]螺环为母核的缩醛内酯类化合物，所述nlrp3炎症小体抑制剂是具有如通式(i)所示的化合物：
6、
7、其中，r为苯基、取代苯基或4-联苯基、苯乙烯基、2-萘基、2-呋喃基、甲基、二甲缩醛基、苯乙炔基。
8、所述取代苯基选自2-溴苯基、2-甲基苯基、3-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氰基苯基中的任一种。
9、优选的，所述r为3-甲氧基苯基或苯乙烯基。
10、在一些具体的技术方案中，所述化合物结构式如下：
11、
12、
13、。
14、本专利技术还提供了通式(i)所示nlrp3炎症小体抑制剂苯并[5,6]螺缩醛内酯类化合物的合成方法，包括以下步骤：
15、
16、（1）以取代的醛类化合物1为起始原料，先与硝基甲烷发生herry反应后脱水得到硝基烯烃类化合物2，进一步与还原剂反应得到中间体3，再在碱催化下发生herry反应得到硝基醇类化合物4。
17、（2）以化合物5为原料，在碱催化下发生酯化反应生成化合物6，然后与甲醛或多聚甲醛发生aldol反应后脱水生成化合物7。
18、（3）所述硝基醇类化合物4与化合物7，在碱催化下发生michael反应、半缩酮化以及分子内酯交换的级联反应，最终得到通式(i)所示苯并[5,6]螺缩醛内酯类化合物8。
19、反应1：化合物2的制备
20、在相应溶剂中，化合物1在碱的催化下与硝基甲烷于-40-110℃下反应30-2160分钟。
21、所述溶剂为甲苯、硝基甲烷、甲醇、四氢呋喃中的一种；优选溶剂为硝基甲烷。
22、所述碱为无机碱，如氯化钙、醋酸铵、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；或有机碱，如三乙胺、咪唑、氢化锂铝、叔丁醇钾中的一种。
23、所述的化合物1、碱、硝基甲烷的摩尔比为1：(0.1-2.0)：(3-100)；优选摩尔比为1：0.7：75。
24、反应2：化合物3的制备
25、在有机溶剂中，化合物2与还原剂在0-40℃条件下反应30-1440分钟。
26、所述有机溶剂为二氯甲烷、异丙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种；优选溶剂为异丙醇。
27、所述还原剂为硼氢化钠、hantzsch ester中的一种。
28、所述的化合物2和还原剂的摩尔比为1：(1.1-3.0)；优选摩尔比为1：1.2。
29、反应3：化合物4的制备：
30、在相应溶剂中，在碱催化下，化合物3与多聚甲醛在0-40℃下反应60-720分钟。
31、所述溶剂为乙醇、甲醇、四氢呋喃中的一种；优选溶剂为四氢呋喃。
32、所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、醋酸钠中的一种。
33、所述的化合物3、碱、多聚甲醛的摩尔比为1：(0.1-1.1)：(0.7-1.2)；优选摩尔比为1：0.3：0.9。
34、反应4：化合物6的制备：
35、在有机溶剂中，化合物5在碱性条件下与碘甲烷于0-60℃下反应30-300分钟。
36、所述有机溶剂为乙腈、dmf、丙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种苯并[5,6]螺缩醛内酯类NLRP3炎症小体抑制剂，其特征在于，结构如通式(I)所示：
2.根据权利要求1所述苯并[5,6]螺缩醛内酯类NLRP3炎症小体抑制剂，其特征在于，所述R为3-甲氧基苯基或苯乙烯基。
3.一种权利要求1或2所述苯并[5,6]螺缩醛内酯类NLRP3炎症小体抑制剂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述苯并[5,6]螺缩醛内酯类NLRP3炎症小体抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述还原剂为硼氢化钠、Hantzsch ester中的一种。
5.根据权利要求3所述苯并[5,6]螺缩醛内酯类NLRP3炎症小体抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱为碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种。
6.根据权利要求3所述苯并[5,6]螺缩醛内酯类NLRP3炎症小体抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤（3）中，所述碱为碳酸铯、18-冠-6+碳酸钾、氢氧化钾、三乙胺、醋酸钠中的一种。
7.根据权利要求1或2所述苯并[5,6]螺缩醛内酯类化合物在制备NLRP3炎症
8.根据权利要求1或2所述苯并[5,6]螺缩醛内酯类化合物在制备治疗与NLRP3炎症小体异常活化相关的疾病的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种苯并[5,6]螺缩醛内酯类nlrp3炎症小体抑制剂，其特征在于，结构如通式(i)所示：
2.根据权利要求1所述苯并[5,6]螺缩醛内酯类nlrp3炎症小体抑制剂，其特征在于，所述r为3-甲氧基苯基或苯乙烯基。
3.一种权利要求1或2所述苯并[5,6]螺缩醛内酯类nlrp3炎症小体抑制剂的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述苯并[5,6]螺缩醛内酯类nlrp3炎症小体抑制剂的合成方法，其特征在于，步骤（1）中，所述还原剂为硼氢化钠、hantzsch ester中的一种。
5.根据权利要求3所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘延凯，马远任，麻希铭，吕雪姣，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：
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