【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别涉及一种以亚甲基蓝类似物作为蛋白降解子的2-(4-羟苯基)苯并噻吩类化合物及其应用。
技术介绍
1、靶向蛋白降解(tpd)通过以高度选择性和有效的方式触发内源性蛋白质并以其独特的作用模式而备受关注，其作为一种具有革命性意义的药物开发策略，在克服耐药性方面有着巨大开发潜力。目前，蛋白降解技术主要为生物降解机制，目标蛋白会同时存在正常细胞和病变癌细胞，由于其缺乏对癌细胞的选择性，因而会导致所有细胞内的目标蛋白降解消失，其主要缺点是非癌特异性和较高的毒性，从而带来严重的安全性风险。因此，探索全新的蛋白降解机制，让其具有可控化，使其能在癌细胞所需要的组织或者细胞中被激活，对蛋白降解技术面临的非癌特异性和较高的毒性问题，是至关重要的。
2、雌激素受体α(estrogen receptorα，erα)在乳腺癌的发生发展中扮演重要角色，在乳腺癌的患者中雌激素受体(er)阳性的乳腺癌占比70％，是乳腺癌治疗的重要分子靶标，在长期接受治疗的er阳性乳腺癌患者中，在临床上表现出对内分泌疗法的耐药性，并导致癌症的复发和转移，使乳腺癌的死亡率逐年上升。在乳腺癌的临床治疗中，如何克服耐药问题也成了该靶点药物治疗效果的关键评判标准。对于靶向降解erα靶点的策略。泛素-蛋白酶体系统是其中的主要降解途径，最具有代表性的技术是蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimera，protac)，其通过三元复合物e3配体直接与e3泛素连接酶结合而使蛋白被泛素标记而降解，代表性erα降解剂如arv-471
3、对于protac技术来讲，其结构特点导致其分子量较大以及缺乏组织特异性，造成其口服吸收和膜通透性差，同时protac面临着三元复合物形成困难、三联体成药性较差，使其在口服成药性和毒副作用问题上依然面临巨大的挑战。所以其不良的药代动力学特性是其药物性的主要障碍。因此，探究新的降解策略，比较各种降解策略的优劣，研究不同类型降解剂的作用机制和生物活性，具有重要的意义。单线态氧(1o2)可引起多种生物大分子(如蛋白质、核酸和脂质)的非特异性氧化损伤，通过外源性物理刺激下(如光照或超声)1o2降解目的蛋白(poi)，实现erα蛋白降解的高时空分辨度、高精度、可控化及可逆化，相比protac来说，其具有分子量更低、成药性更好，无沙利度胺衍生物的致畸风险等优势，此外，只需要形成二元复合物，较protac的三元复合物的形成而言要更简单，同时在结构优化上不需要像protac一样需要同时优化药物分子与靶蛋白和e3连接酶结合的两种配体。这一特点也有利于后期进一步的成药性研究，是一项极具前景的靶向蛋白降解技术。
技术实现思路
1、针对现有技术中的缺陷，本专利技术提出了一种以亚甲基蓝类似物作为蛋白降解子的2-(4-羟苯基)苯并噻吩类化合物及其应用。本专利技术化合物的在母核结构上选取雷洛昔芬类似物作为基本骨架，通过侧链引入的方法给化合物引入一个单线态氧触发基团。
2、本专利技术提供了一种含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物，包括单线态氧触发基团标签和苯并噻吩衍生物，所述单线态氧触发基团标签为亚甲基蓝类似物。
3、进一步的，所述的含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物的结构如式(i)所示：
4、
5、其中，n1为c1-c10组成的烷基链或烷氧基，n2为c1-c10组成的烷基链或烷氧基。
6、进一步的，所述含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物包括但不限于以下化合物：
7、(z)-3-((9-(二乙氨基)-5h-苯并[a]氰基吩噻嗪-5-亚基)氨基)-n-(3-(4-(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)丙烷基)丙酰胺15a、
8、(z)-5-((9-(二乙氨基)-5h-苯并[a]氰基吩噻嗪-5-亚基)氨基)-n-(3-(4-(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)丙烷基)戊酰胺15b、
9、(z)-7-((9-(二乙氨基)-5h-苯并[a]氰基吩噻嗪-5-亚基)氨基)-n-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙烷基)庚酰胺15c、
10、(z)-5-((9-(二乙氨基)-5h-苯并[a]氰基吩噻嗪-5-亚基)氨基)-n-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙烷基)戊酰胺15d、
11、(z)-3-((9-(二乙氨基)-5h-苯并[a]氰基吩噻嗪-5-亚基)氨基)-n-(2-(4-(6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩-3-羰基)苯氧基)乙烷基)丙酰胺15e。
12、本专利技术提供了一种药物组合物，包含所述的含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体。
13、本专利技术提供了一种所述的含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物的制备方法，包括以下步骤：
14、s1：制备第一化合物，所述第一化合物为亚甲基蓝类似物；
15、s2：制备第二化合物，所述第二化合物为苯并噻吩类衍生物；
16、s3：将所述第一化合物和第二化合物进行酰胺化反应，得到含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物。
17、进一步的，步骤s1的具体过程为：
18、s1-1：将1-萘胺和5-溴戊酸甲酯置于烧瓶中，加入无水乙醇，加热回流，至反应完成，除去溶剂，纯化，得到化合物3；
19、s1-2：将n,n-二乙基对苯二胺溶于硫酸铝水溶液中，依次加入硫代硫酸钠和氯化锌，冷却至0℃后加入重铬酸钾水溶液，反应，过滤，洗涤，结晶，再过滤，得到化合物5；
20、s1-3：将上述化合物5和化合物3溶于甲醇溶液中，加热，随后加入碳酸银，回流冷却至室温，除去溶剂，得到深蓝色粗制产品，将深蓝色粗制产品溶解于二氯甲烷中，饱和碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去无水硫酸钠，浓盐酸酸化溶液，将溶液干燥过夜，纯化，得到化合物6；
21、s1-4：将上述化合物6加入1,4-二氧六环溶液中，加氢氧化钠进行水解，二氯甲烷提取有机物，除去溶剂后加入盐酸溶液进行酸化，过夜，纯化，得到亚甲基蓝类似物。
22、进一步的，步骤s2的具体过程为：
23、s2-1：将4-乙酰氧基苯甲酸置于圆底烧瓶中，用n2吹扫三次，将混合物冷却至0℃，滴加草酰氯，然后滴加dmf，搅拌，去溶剂并干燥得到化合物9。将化合物9溶于dcm并添加化合物8，冷却至0℃，加入三份氯化铝，反应，淬灭，提取混合物，无水硫酸钠干燥有机相，蒸发溶剂后，纯化，得到化合物10；
24、s2-2：将化合物10溶解于无水乙醇和水的混合溶剂中，用n2吹扫，添加乙酸钠，加热至100℃回流，反应结束后将混合物冷却至室温，洗涤，并用乙酸乙酯萃取混合物，无水硫酸钠本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物，其特征在于，包括单线态氧触发基团标签和苯并噻吩衍生物，所述单线态氧触发基团标签为亚甲基蓝类似物。
2.根据权利要求1所述的含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物，其特征在于，所述的含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物的结构如式(I)所示：
3.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体。
4.一种权利要求1-2任意一项所述的含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S1的具体过程为：
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S2的具体过程为：
7.权利要求1-2任意一项所述的含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物在制备靶向降解雌激素受体药物或抗乳腺癌药物的应用。
8.一种雌激素受体下调剂，其特征在于，包含一种或多种权利要求1所述的含单线态
...【技术特征摘要】
1.一种含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物，其特征在于，包括单线态氧触发基团标签和苯并噻吩衍生物，所述单线态氧触发基团标签为亚甲基蓝类似物。
2.根据权利要求1所述的含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物，其特征在于，所述的含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物的结构如式(i)所示：
3.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的含单线态氧触发基团标签的苯并噻吩类化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体。
4.一种权利要求1-2任意一项所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：张思龙，何欢，张彧，王子威，潘卫东，
申请(专利权)人：贵州大学，
类型：发明
国别省市：
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