【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及分子生物学领域，具体地涉及抗体技术。本专利技术还涉及医学药物治疗和预防方法。
技术介绍
1、骨髓源性抑制细胞(myeloid derived suppressor cell,mdsc)介导的免疫反应抑制已在多种实体瘤和淋巴瘤中被证实。mdscs在进展期直肠癌中升高(toor等人，frontimmunol.2016；7:560)。在乳腺癌中也观察到了mdscs，并且在晚期乳腺癌患者的外周血中mdscs的百分比升高(markowitz等人，breast cancer res treat.2013年7月；140(1):13-21)。mdsc丰度还与实体瘤的不良预后相关(charoentong等人，cell rep.2017年1月3日；18(1):248-262)。
2、mdscs通过多种机制抑制t细胞，包括产生活性氧、一氧化氮和精氨酸酶。这些最终导致dc、nk和t细胞活性受到抑制并增加了肿瘤负荷(umansky等人，vaccines(basel)(2016)4(4):36)。mdscs还通过产生可溶性因子，例如基质金属蛋白酶、vegf、bfgf、tgf-β和s100a8/a9来促进肿瘤的发展和转移，这些可溶性因子促进新生血管形成、侵袭、增殖和转移。
3、靶向含v型免疫球蛋白结构域的t细胞活化抑制因子(vista)是一种主要在mdscs上表达的免疫检查点分子，在用于消除mdsc介导的效应免疫细胞功能抑制的治疗策略上值得关注。
4、wo 2017/137830a1公开了抗-vista抗体v
5、le mercier等人，cancer res.(2014)74(7):1933-44中公开了仓鼠单克隆抗vista抗体mab13f3抑制b16ova和b16-bl6黑色素瘤模型中的肿瘤生长。第1942页的左右两段的内容分别说明了vista mab的免疫原性和fcr结合活性可能是实现最佳靶标中和作用和治疗功效的关键限制因素。
技术实现思路
1、在第一方面，本专利技术提供了一种任选分离的抗原结合分子，其能够与vista结合并抑制vista介导的信号转导，而不依赖于fc介导的功能。
2、在一些实施方式中，抗原结合分子包括：
3、(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：
4、具有seq id no:290的氨基酸序列的hc-cdr1
5、具有seq id no:291的氨基酸序列的hc-cdr2
6、具有seq id no:278的氨基酸序列的hc-cdr3；和
7、(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：
8、具有seq id no:41的氨基酸序列的lc-cdr1
9、具有seq id no:309的氨基酸序列的lc-cdr2
10、具有seq id no:43的氨基酸序列的lc-cdr3。
11、在一些实施方式中，抗原结合分子包括：
12、(i)包含以下cdr的重链可变(vh)区：
13、具有seq id no:290的氨基酸序列的hc-cdr1
14、具有seq id no:291的氨基酸序列的hc-cdr2
15、具有seq id no:278的氨基酸序列的hc-cdr3；和
16、(ii)包含以下cdr的轻链可变(vl)区：
17、具有seq id no:41的氨基酸序列的lc-cdr1
18、具有seq id no:295的氨基酸序列的lc-cdr2
19、具有seq id no:43的氨基酸序列的lc-cdr3。
20、在一些实施方式中，抗原结合分子包括：
21、包含与seq id no:289的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的氨基酸序列的vh区；和
22、包含与seq id no:310的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的氨基酸序列的vl区。
23、在一些实施方式中，抗原结合分子包括：
24、包含与seq id no:289的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的氨基酸序列的vh区；和
25、包含与seq id no:297的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的氨基酸序列的vl区。
26、在一些实施方式中，抗原结合分子包括：
27、包含以下框架区(frs)的vh区：
28、具有seq id no:63的氨基酸序列的hc-fr1
29、具有seq id no:292的氨基酸序列的hc-fr2
30、具有seq id no:293的氨基酸序列的hc-fr3
31、具有seq id no:281的氨基酸序列的hc-fr4。
32、在一些实施方式中，抗原结合分子包括：
33、包含以下框架区(frs)的vl区：
34、具有seq id no:288的氨基酸序列的lc-fr1
35、具有seq id no:298的氨基酸序列的lc-fr2
36、具有seq id no:284的氨基酸序列的lc-fr3
37、具有seq id no:47的氨基酸序列的lc-fr4。
38、在一些实施方式中，抗原结合分子包括含有seq id no:331的氨基酸序列的重链。在一些实施方式中，抗原结合分子包括含有seq id no:317的氨基酸序列的轻链。
39、在另一方面，本专利技术提供了一种包含本公开的抗原结合分子的组合物。
40、在一些实施方式中，所述组合物包含：
41、(i)2mm～200mm的组氨酸，2％～20％(w/v)的蔗糖，0.001％～0.1％(w/v)的聚山梨醇酯-80，ph4.0～7.0；或
42、(ii)2mm～200mm的组氨酸，2％～20％(w/v)的蔗糖，0.001％～0.1％(w/v)的聚山梨醇酯-20，ph4.0～7.0；或
43、(iii)2mm～200mm的组氨酸，1mm～250mm的氯化钠，ph4本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种任选分离的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子能够与VISTA结合并抑制VISTA介导的信号转导，而不依赖于Fc介导的功能。
2.根据权利要求1所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
3.根据权利要求1或2所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括含有SEQ ID NO:331的氨基酸序列的重链。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括含有SEQ ID NO:317的氨基酸序列的轻
10.一种组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的抗原结合分子。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含：
12.根据权利要求10或权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含：
13.根据权利要求10至12中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含20mM组氨酸、8％(w/v)蔗糖；0.02％(w/v)聚山梨醇酯-80并且具有5.5的pH。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含约50mg/mL的所述抗原结合分子。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的抗原结合分子或组合物，用作药物。
16.一种根据权利要求1至14中任一项所述的抗原结合分子或组合物，用于治疗或预防受试者癌症的方法。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的抗原结合分子或组合物的用途，用于制备用于治疗或预防受试者癌症的药物。
18.一种治疗或预防受试者癌症的方法，其特征在于，所述方法包括给予治疗或预防有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的抗原结合分子或组合物。
19.根据权利要求16所述的抗原结合分子或组合物的应用、根据权利要求17所述的用途或根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述癌症通过存在表达VISTA的细胞和/或由包含VISTA的复合体介导的信号转导来表征。
20.根据权利要求16至19中任一项所述应用的抗原结合分子或组合物，用途或方法，其特征在于，所述癌症选自：血液学癌症、白血病(例如T细胞白血病)、急性髓系白血病、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤、实体瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、胃癌、胃恶性肿瘤、结直肠癌、结直肠肿瘤、结直肠腺癌、子宫癌、子宫内膜肿瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TBNC)、三阴性乳腺浸润癌、浸润性导管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、胰腺导管腺癌、甲状腺癌、胸腺瘤、皮肤癌、黑色素瘤、皮肤黑素瘤、肾癌、肾细胞癌、肾乳头状细胞癌、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、卵巢癌、卵巢癌、卵巢浆液性囊腺癌、膀胱癌、前列腺癌和/或前列腺腺癌。
21.根据权利要求16至20中任一项所述应用的抗原结合分子或组合物，用途或方法，其特征在于，所述癌症为三阴性癌症(TBNC)、非小细胞肺癌(NSCLC)和/或实体瘤。
22.根据权利要求16至21中任一项所述应用的抗原结合分子或组合物，用途或方法，其特征在于，所述方法包括检测表达VISTA的细胞的存在和/或通过由包含VISTA的复合体介导的信号转导的步骤。
23.根据权利要求22所述应用的抗原结合分子或组合物，用途或方法，其特征在于，当检测到存在表达VISTA细胞和/或由包含VISTA的复合体介导的信号转导时，选择所述受试者采用所述抗原结合分子或组合物进行治疗。
24.根据权利要求16至23中任一项所述应用的抗原结合分子或组合物，用途或方法，其特征在于，所述抗原结合分子每周、每两周或每三周进行给药。
25.根据权利要求16至24中任一项所述应用的抗原结合分子或组合物，用途或方法，其特征在于，所述抗原结合分子在21天的给药周期内给药一次、两次或三次，任选地所述治疗包括至多35个给药周期。
26.根据权利要求16至25中任一项所述应用的抗原结合分子或组合物，用途或方法，其特征在于，所述抗原结合分子在21天的给...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种任选分离的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子能够与vista结合并抑制vista介导的信号转导，而不依赖于fc介导的功能。
2.根据权利要求1所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
3.根据权利要求1或2所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括：
8.根据权利要求1至7中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括含有seq id no:331的氨基酸序列的重链。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的抗原结合分子，其特征在于，所述抗原结合分子包括含有seq id no:317的氨基酸序列的轻链。
10.一种组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的抗原结合分子。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含：
12.根据权利要求10或权利要求11所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含：
13.根据权利要求10至12中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含20mm组氨酸、8％(w/v)蔗糖；0.02％(w/v)聚山梨醇酯-80并且具有5.5的ph。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物包含约50mg/ml的所述抗原结合分子。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的抗原结合分子或组合物，用作药物。
16.一种根据权利要求1至14中任一项所述的抗原结合分子或组合物，用于治疗或预防受试者癌症的方法。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的抗原结合分子或组合物的用途，用于制备用于治疗或预防受试者癌症的药物。
18.一种治疗或预防受试者癌症的方法，其特征在于，所述方法包括给予治疗或预防有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的抗原结合分子或组合物。
19.根据权利要求16所述的抗原结合分子或组合物的应用、根据权利要求17所述的用途或根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述癌症通过存在表达vista的细胞和/或由包含vista的复合体介导的信号转导来表征。
20.根据权利要求16至19中任一项所述应用的抗原结合分子或组合物，用途或方法，其特征在于，所述癌症选自：血液学癌症、白血病(例如t细胞白血病)、急性髓系白血病、淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、t细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤、实体瘤、肺癌、非小细胞肺癌(nsclc)、胃癌、胃恶性...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·博伊德基尔库普，关思宇，K·帕斯基维茨，E·罗温斯基，D·塔卡尔，B·达玛迪卡里，P·英格拉姆，
申请(专利权)人：蜂鸟生物科技私人有限公司，
类型：发明
国别省市：
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