用于药理活性化合物的可控释放的可注射组合物制造技术

本发明专利技术提供用于延长药理活性化合物的释放时间并降低其毒性的组合物和方法。这些化合物包含一种具有亲脂性抗衡离子的该药理活性化合物的盐和一种药学上可接受的水溶性溶剂，它们结合起来形成一种可注射组合物。亲脂性抗衡离子可以是一种饱和或不饱和Ｃ↓［８］－Ｃ↓［２２］脂肪酸，优选的可以是一种饱和或不饱和Ｃ↓［１０］－Ｃ↓［１８］脂肪酸。当这种组合物被注射到哺乳动物体内时，其中至少有一部分组合物沉淀并随时间的逝去释放出该活性化合物。这样，该组合物在哺乳动物体内形成一个缓慢释放活性化合物的药物仓库。所以，本发明专利技术使人们能够在长达１５天甚至更长的一段时间内提供活性化合物的可控制的剂量施用。许多化合物能够按照本发明专利技术来施用，包括但不限于，替米考星、氧四环素、美托洛尔、氟西汀、罗红霉素和特比奈芬。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于延长药理活性化合物的释放时间并减小其毒性的方法和组合物。
技术介绍
以下关于专利技术背景的讨论仅用于帮助读者了解本专利技术，而并非把现有技术描述为或归于本专利技术。人们常常希望能够延长注射药物的释放时间以延长它的作用持续时间，或者达到降低它的毒性作用的目的。在体内容易溶解的配方通常被快速地吸收并造成可利用药物在短时间内快速扩散，而与此相反，人们更希望药理活性产物能够逐渐的释放。为了提供可控制和延缓释放的药物化合物，已经进行了各种尝试，但是它们都没有成功克服与技术相关的所有难题，例如获得延长的释放时间，最大稳定性和功效，降低毒性，在制备上的最大可再现性，以及消除由不良的基质物质引起的有害的物理、生化或毒理作用。氧四环素(oxytetracycline)是用于治疗哺乳动物各种感染的一种被广泛使用和有效的抗生素。特别是，它可以用于治疗和预防家畜的呼吸道感染病。传统方式的反复给药使其成本巨大。替米考星(tilmicosin)是一种具有两个叔胺的大环内酯类抗生素。它有较长的组织半衰期并能有效地抵抗宽范围的细菌，能够用来治疗牛的呼吸道疾病。在高浓度时替米考星是心脏致毒的，由于安全原因它在敏感性物种如猫、羊、猪和马中的使用几乎完全被废除。商业产品Micotil(Eli Lilly & Co.，Indianapolis，IN)是其二磷酸盐的溶液，在美国专利No.5,574,020中有描述。这种配方在牛体内是有效的，但是这种抗生素会快速释放并由此在许多物种体内产生毒性，包括狗和猫。专利技术概述将在2001年10月19提交的申请系列号60/343,625在此完整引入以供参考，包括所有的图表和附图。本专利技术提供了用于延长药理活性化合物的释放时间和降低其毒性的组合物和方法。这些化合物包含一种具有亲脂性抗衡离子(lipophiliccounterion)的药理活性化合物的盐和一种药学上可接受的水溶性溶剂，它们结合起来形成一种可注射组合物。亲脂性抗衡离子可以是一种饱和或不饱和C8-C22脂肪酸，优选的可以是一种饱和或不饱和C10-C18脂肪酸。当这种组合物被注射到哺乳动物体内时，其中至少有一部分组合物沉淀并随时间的过去释放出活性化合物。因此，这种组合物在哺乳动物体内形成了一个缓慢释放活性化合物的药物仓库。所以，本专利技术使人们能够在长达15天甚至更长的一段时间内提供活性化合物的可控制剂量施用。在优选的实施方案中，药理活性化合物可以是替米考星，抗生素例如氧四环素或强力霉素(doxycycline)、或氟西汀(fluoxetine)、罗红霉素(roxithromycin)、特比奈芬(turbinafine)、或美托洛尔(metoprolol)，亲脂性抗衡离子可以是癸酸、月桂酸、油酸、亚油酸或肉豆蔻酸。在优选的实施方案中，药学上可接受的溶剂是N-甲基吡咯烷酮(NMP)。在另一个实施方案中，药学上可接受的溶剂是含有丙二醇(例如，约10％)的甘油缩甲醛，其中含有或不含有稳定剂。本专利技术也提供了对哺乳动物施用本专利技术的组合物和配方的新方法。这些方法提供了活性化合物的组合物，如果这些活性化合物以目前可获得的形式存在，可能对接受治疗的哺乳动物产生毒性。因此，本专利技术的配方和方法使人们能够施用先前由于安全考虑而不能在某些物种中广泛使用的化合物。这些方法也使人们能够延长化合物的释放时间并提供给接受治疗的病人可控剂量的活性化合物。本专利技术的方法使人们能够对接受治疗的哺乳动物以药学上的有效剂量施用药理活性化合物达4-15天，包括任一特定的天数，直到15天和包括15天，或甚至更多。精确的时间将依赖于几种变化因素，对于某一特定的药理活性化合物或者应用，可以利用这些变化因素使本专利技术最优化。优选的是化合物经注射后在接受治疗组织中存在4-5天；更优选的是化合物经注射后在接受治疗组织中以药学上的有效量存在6天，或甚至7天。在其他实施方案中，通过改变变化因素也可能使释放时间延长至超过15天。在一方面，本专利技术提供了用于药理活性化合物施用的组合物。该组合物可以包括一种具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐和一种药学上可接受的水溶性溶剂，在一定条件下它们结合起来形成一种可注射组合物。这种组合物被注射到哺乳动物体内时可以沉淀并随时间的过去释放出药理活性化合物。在各种实施方案中，本专利技术的组合物可以包括多种药理活性化合物，如替米考星、氧四环素、强力霉素、美托洛尔、磺胺甲嘧啶(sulfamethazine)、三甲氧苄二氨嘧啶(trimethoprim)、新霉素、链霉素、庆大霉素、狄布卡因(debucaine)、布比卡因(bupivacaine)、苯唑卡因(benzocaine)、丁卡因(tetracaine)、乙酰普马嗪(acepromazine)、伊曲康唑(itraconazole)、四环素、磺胺类、氨基糖苷类(aminoglycosides)，或任意具有合适的溶解性和化学功能的药理活性化合物。亲脂性抗衡离子可以是一种具有介于8和22之间的任一特定碳原子数目的饱和或不饱和脂肪酸，优选的是一种C8-C18脂肪酸，更优选的是一种C10-C18脂肪酸，如月桂酸、亚油酸、癸酸和肉豆蔻酸。其他的亲脂性抗衡离子也可以被使用，例如二羧酸，如癸二酸，多聚酸，如亲脂性聚羧酸，芳香族酸，如安息香酸。药学上可接受的载体可以是一种有机溶剂。在优选的实施方案中，该溶剂可能是吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯、丙二醇、甘油缩甲醛、异山梨醇二甲基醚、乙醇、二甲基亚砜、四氢糠醇、甘油三乙酸酯，或这些溶剂的任意组合，或具有类似可接受性质如非毒性和可溶于水的其它溶剂。在另一种实施方案中，本专利技术的组合物是一种具有聚羧酸抗衡离子的药理活性化合物的盐和一种药学上可接受的水溶性溶剂，在一定条件下它们结合起来形成一种可注射组合物。这种组合物在室温下被注射到水中会沉淀或者在生理(“体内”)环境中会沉淀。这种组合物被注射到哺乳动物体内时会随时间的过去释放出活性化合物。这里的“聚羧酸”是指含有至少两个羧基的分子。在优选的实施方案中，聚羧酸是聚天冬氨酸、聚丙烯酸、癸二酸、聚癸二酸、聚安息香酸或它们的组合。这里的“聚”是指二或者更多。在一个实施方案中，药理活性化合物可以是氧四环素，亲脂性抗衡离子可以是月桂酸，药学上可接受溶剂可以是丙二醇、聚氧乙烯、甘油缩甲醛或者是这些溶剂的适当组合。在另一个实施方案中，药理活性化合物可以是替米考星，亲脂性抗衡离子可以是月桂酸，药学上可接受溶剂可以是丙二醇、聚氧乙烯、甘油缩甲醛或者是这些溶剂的适当组合。仍然在另一个实施例中，组合物引入或注射到水环境时组合物可能沉淀并随时间的过去释放出活性化合物。当被注射到哺乳动物体内时，组合物也可以在哺乳动物体内形成一个药物仓库，被药物仓库将随时间的过去释放出化合物。另一方面，本专利技术提供了对哺乳动物施用药理活性化合物的方法。该方法包括制备一种组合物和将该组合物注射到哺乳动物体内。这里所说的组合物是一种具有亲脂性抗衡离子的药理活性化合物的盐和一种药学上可接受的水溶性溶剂，在一定条件下它们结合起来形成一种可注射配方。当这种组合物被注射到哺乳动物体内时，其中至少有一部分组合物沉淀并随时间的过去释放出药理活性化合物。另一方面，本专利技术提供了延长施给哺乳动物的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于给哺乳动物施用药理活性化合物的组合物，包括：一种具有亲脂性抗衡离子的该药理活性化合物的盐；和一种药学上可接受的溶剂；被结合在一起形成一种可注射组合物，当该组合物被注射到水中时会发生沉淀；并且其中该组合物被注射进哺乳动物体内时随时间的过去释放出该活性化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2001-10-19 60/343,6251.一种用于给哺乳动物施用药理活性化合物的组合物，包括一种具有亲脂性抗衡离子的该药理活性化合物的盐；和一种药学上可接受的溶剂；被结合在一起形成一种可注射组合物，当该组合物被注射到水中时会发生沉淀；并且其中该组合物被注射进哺乳动物体内时随时间的过去释放出该活性化合物。2.权利要求1的组合物，其中药学上可接受的溶剂是一种与水可混溶的溶剂。3.权利要求1的组合物，其中药理活性化合物是一种抗生素。4.权利要求1的组合物，其中药理活性化合物是替米考星、氧四环素、强力霉素、氟西汀、罗红霉素、特比奈芬或美托洛尔。5.权利要求1的组合物，其中药理活性化合物选自三甲氧苄二氨嘧啶、新霉素、链霉素、庆大霉素、狄布卡因、布比卡因、苯唑卡因、丁卡因、乙酰普马嗪、伊曲康唑、四环素、磺胺类和氨基糖苷类。6.权利要求1的组合物，其中亲脂性抗衡离子是一种C10-C22饱和或不饱和脂肪酸。7.权利要求1的组合物，其中亲脂性抗衡离子是一种C10-C18饱和或不饱和脂肪酸。8.权利要求7的组合物，其中脂肪酸选自月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸、油酸和亚油酸。9.权利要求1的方法，其中亲脂性抗衡离子是一种聚羧酸。10.权利要求1的组合物，其中聚羧酸选自癸二酸、聚癸二酸、聚天冬氨酸、聚丙烯酸和聚安息香酸。11.权利要求1的组合物，其中药学上可接受的溶剂选自下列一种或一种组合吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯、丙二醇、甘油缩甲醛、异山梨醇二甲基醚、乙醇、二甲基亚砜和四氢糠醇。12.权利要求1的组合物，其中药学上可接受的溶剂包括含有10％丙二醇的甘油缩甲醛，含有或不含有稳定剂。13.权利要求1的组合物，其中药学上可接受的溶剂是甘油三乙酸酯。14.权利要求1的组合物，其中药理活性化合物是氧四环素，亲脂性抗衡离子是月桂酸，和药学上可接受的溶剂选自聚氧乙烯、丙二醇和甘油缩甲醛中的一种或多种。15.权利要求1的组合物，其中药理活性化合物是替米考星，亲脂性抗衡离子是月桂酸，和药学上可接受的溶剂选自聚氧乙烯、丙二醇和甘油缩甲醛中的一种或多种。16.一种给哺乳动物施用药理活性化合物的方法，包括制备一种组合物，包括该药理活性化合物和一种亲脂性抗衡离子构成的盐；和一种药学上可接受的溶剂；被结合到一起形成一种可注射配方；和将该组合物注射到哺乳动物体内；其中该组合物被注射进哺乳动物体内时，至少有一部分组合物沉淀并随时间的过去释放出活性化合物。17.权利要求16的方法，其中药学上可接受的溶剂是一种与水可混溶的溶剂。18.权利要求16的方法，其中药理活性化合物是一种抗生素。19.权利要求18的方法，其中抗生素是替米考星、四环素或强力霉素。20.权利要求18的方法，其中抗生素选自三甲氧苄二氨嘧啶、新霉素、链霉素、庆大霉素、四环素、磺胺类和氨基糖苷类。21.权利要求16的方法，其中亲脂性抗衡离子是一种脂肪酸。22.权利要求21的方法，其中脂肪酸是一种C10-C22脂肪酸。23.权利要求22的方法，其中脂肪酸选自月桂酸、癸酸、肉豆蔻酸、油酸和亚油酸。24.权利要求16的方法，其中亲脂性抗衡离子是癸二酸。25.权利要求16的方法，其中药学上可接受的载体选自吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、聚氧乙烯、丙二醇、甘油缩甲醛、异山梨醇二甲基醚、乙醇、二甲基亚砜和四氢糠醇。26.权利要求16的方法，其中药学上可接受的载体是甘油三乙酸酯。27.权利要求16的方法，其中药理活性化合物是氧四环素，亲脂性抗衡离子是月桂酸，和药学上可接受的溶剂选自聚氧乙烯、丙二醇和甘油缩甲醛中的一种或多种。28.权利要求16的方法，其中药理活性化合物是替米考星，亲脂性抗衡离子是癸酸，和药学上可接受的溶剂选自聚氧乙烯、丙二醇和甘油缩甲醛中的一种或多种。29.一种延长施用给哺乳动物的药理活性化合物的释放时间的方法，包括制备一个配方，包括一种该药理活性化合物和一种亲脂性抗衡离子构成的盐；和一种药学上可接受的溶剂；被结合到一起形成一种可注射配方；和将该配方注射到哺乳动物体内；其中该配方被注射进哺乳动物体内时，至少有一部分配方沉淀并随时间的过去释放出活性化合物，由此延长该药理活性化合物的释放时间。30.权利要求29的方法，其中药学上可接受的溶剂是一种与水可混溶的溶剂。31.权利要求29的方法，其中亲脂性抗衡离子是一种C10-C18脂肪酸。32.权利要求31的方法，其中抗生素是替米考星、氧四环素或强力霉素。33.权利要求32的组合物，其中脂肪酸选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：YVSN穆尔蒂，R苏瓦，
申请(专利权)人：爱德士实验室公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]