粒状药物组合物制造技术

介绍了一种制备药物组合物的方法，包括１）雾化治疗疾病或预防疾病的液态配剂，产生雾化配剂；２）冷冻所述雾化配剂，形成固态颗粒；３）在接近常压下干燥所述固态颗粒，形成粉末，其中所述干燥在振动构件、内部构件、机械搅拌构件或它们组合存在下进行。介绍了另一种方法，包括１）雾化治疗疾病或预防疾病的液态配剂，产生雾化配剂；２）冷冻所述雾化配剂，形成固态颗粒；３）干燥所述固态颗粒，形成粉末，其中所述雾化配剂包含平均直径约在３５－３００μｍ之间的小滴，且／或粉末包含平均直径约在３５－３００μｍ之间的干燥颗粒。还介绍了用上述方法制备的组合物和使用这些组合物的方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及诸如制备干态粒状(例如粉状)药物组合物的方法。这种组合物适合施用于诸如粘膜组织等(例如进行鼻内给药)。介绍了根据本专利技术方法制备的组合物和将所述组合物施用于患者的方法。本专利技术组合物的例子包括胰岛素和流感疫苗，所述流感疫苗含有灭活病毒颗粒或流感血凝素的编码核酸。
技术介绍
形成干态药物组合物的方法已经见诸报道。举例来说，这些方法包括沉淀、喷雾干燥和/或机械研磨干物质等步骤。有些已报道的方法采用无水溶剂，使湿气快速蒸发，从而缩短处理时间。但这样的溶剂会破坏正在干燥的医药试剂(例如蛋白质)。用报道中的方法形成的颗粒往往容易团聚，且/或缺乏最佳医药用途所需的合适尺寸、密度(例如堆积密度)、形态和/或稳定性。因此，需要能够克服上述一种或多种缺陷的干态药物组合物的制备方法。专利技术概述本专利技术申请涉及诸如制备粉状药物组合物的方法，包括在诸如振动构件、内部构件、机械搅拌构件或这几种情况组合存在的情况下，在接近常压的压力下对所述组合物进行干燥。在另一种实施方式中，本专利技术涉及诸如制备粒状(例如粉状)药物组合物的方法，其中粉末包含平均直径约35-100μm的干燥颗粒。还介绍了用上述方法制备的组合物和使用这些组合物的方法。附图简介结合附图将能更完整地认识本专利技术的各种特点和附带优点。附图说明图1A所示为本专利技术的喷雾-冷冻气体干燥设备示意图。图1B所示为带振动构件和内部构件的喷雾-冷冻-干燥装置示意图。16.SFD室 36.泵2. 喷雾嘴20.冷却系统48.加热带44.旁路阀12.溶液(液) 46.旁路线28.过滤器18.雾化空气38.阀49.振动源32.空气过滤器50.内部构件图2所示为血清抗体(Ab)对各种流感疫苗配剂的IN输入的反应。 图3所示为老鼠血清Ab对用pFLU-HA进行免疫的反应。 图4所示为用激光衍射法测定的Accuspray喷嘴产生的液态病毒颗粒的粒径分布。图5所示为输入IN液态pCMC-LUC之后的荧光素酶的基因表达。图6所示为输入IN pCMV-LUC后老鼠的荧光素酶的基因表达。图7所示为进行pFLU-HA免疫后的血清Ab滴度。 图8所示为用Accuspray喷嘴喷射并通过冻干法干燥的SFD胰岛素的扫描电镜(SEM)图。图9所示为图8中的SFD胰岛素的扫描电镜(SEM)图，但放大倍数更大。图10所示为SFD和液体胰岛素样品中对酰胺(化学降解)的检测，检测的是稳定性。 图11所示为用冷冻干燥气体法产生的组合物的湿气和干燥时间。 图12所示为用喷雾冷冻气体干燥法产生的甘露醇粉末的SEM图像。图13A所示为在有和没有壳聚糖的情况下IN输入SFD流感疫苗的血清免疫反应的对比。图13B所示为在有和没有壳聚糖的情况下IN输入SFD流感疫苗后第56天的鼻粘膜免疫反应的对比。图14所示为在没有振动构件和内部构件的整体SFD法中从硫化床顶部和底部收集的样品的湿气水平(低干燥气体流速(.39m/s))。图15所示为从流化床顶部形成样品30分钟时的颗粒SEM。图16所示为从流化床顶部形成样品60分钟时的颗粒SEM。图17所示为以两种不同的气体速度干燥的粉末的孔性。图中是流速对升华时间的效果(V-FB-SFD)。图18所示为通过Accuspray喷嘴喷雾冷冻并通过冻干干燥形成的甘露醇颗粒的粒径分布。粒径分布通过激光衍射测定。图19所示为SFD纯胰岛素粉末(比胰岛素/乳糖更耐湿气)的扫描电镜图(SEM)。图20所示为SFD胰岛素/乳糖复合粉末暴露于常温常压湿气后的SEM。图21所示为胶囊膜破裂后的SD(喷雾-干燥)和SFD(喷雾-冷冻-干燥)粉末胶囊。看不到保留在SFD粉末胶囊中的乳糖。专利技术详述本专利技术涉及诸如粒状(例如粉状)干态药物组合物的制备方法；涉及用这些方法制备的组合物；涉及用这些组合物治疗患者的方法。本专利技术一方面涉及制备药物组合物的方法，所述方法包括下述一个或多个步骤雾化治疗疾病或预防疾病的液态配剂，产生雾化配剂；冷冻所述雾化配剂，形成固态颗粒；干燥所述固态颗粒，形成干燥颗粒(例如粉末)。所述雾化配剂宜包含体积平均直径(如W.H.Finley在“吸入药物气溶胶力学初步”中所定义，Academic Press，London，UK(2001))约在35-300μm之间，更宜在约50-300μm之间的小滴，且/或所述粉末包含体积平均直径约在35-300μm之间，更宜在约50-300μm之间的干燥颗粒。这些小滴或颗粒的体积平均直径最好在50-100μm之间。在优选实施方式中，至少有约50％的干燥颗粒的体积直径在平均直径的约80％之内；宜至少有约50％的干燥颗粒的体积直径在平均直径的约60％之内。在一个优选实施方式中，所述粉末包含平均空气动力直径(如W.H.Finley所定义，同上)在约8-140μm之间，宜在约8-80μm之间，更宜在约20-70μm之间的干燥颗粒。此方法和由此方法制备的组合物在此称为“喷雾-冷冻-干燥”法或组合物。上述药物组合物颗粒具有合适的尺寸、密度和/或形态，以便于通过鼻子给药。不想受到任何特定理论的束缚，本专利技术提出如下机理上述组合物进入鼻内后，就被送到鼻内粘膜或鼻窦粘膜，它们在这里粘着而不是被推到窦腔，进入肺系统，这样粘着在粘膜上可使该组合物比其他治疗疾病或预防疾病的组合物配剂以更快的速度吸附。当本专利技术组合物为疫苗时，建立有效抗体反应所需的时间可因此减少，粘膜免疫力(例如以IgA反应为媒介)增强。在鼻内投入本专利技术的这种疫苗，可同时引起系统和鼻粘膜IgA免疫反应。本专利技术另一方面提供了一种制备药物组合物的方法，它包括下述一个或多个步骤雾化治疗疾病或预防疾病的液态配剂，产生雾化配剂；冷冻所述雾化配剂，形成固态颗粒；在诸如振动构件、内部构件、机械搅拌构件或这几种情况组合存在的情况下，在接近常压下干燥所述固态颗粒，形成干燥颗粒(例如形成粉末)。这里的“接近常压”指约0.5-5大气压的压力。这里的“干燥”指从固体冷冻颗粒中除去配剂的挥发性组分。所述粉末宜包含体积平均直径约在35-300μm之间，更宜在约50-300μm之间，最好在50-100μm之间的干燥颗粒；且/或干燥颗粒的体积平均空气动力直径在约8-140μm之间，宜在约8-80μm之间，更宜在约20-70μm之间的干燥颗粒。在优选实施方式中，至少有约50％的干燥颗粒的体积直径在平均直径的约80％之内；最好有至少约50％的干燥颗粒的体积直径在平均直径的约60％之内。在干燥过程中，冷冻固体颗粒宜为流化态。此方法和由此方法制备的组合物称为“喷雾-冷冻-常压-干燥”法或组合物。用这种方法生产组合物的好处是它们不会团聚。本专利技术组合物的其他优点是，所述组合物易形成气雾，具有良好的稳定性、无菌性和发射剂量，能很好地保持生物活性，在送药装置如吸药装置中残留药物少，并且容易在液体中重新组合。所述颗粒具有低堆积密度，这有助于颗粒形成气雾，例如用于呼吸道送药。所述颗粒非常精细，使它们容易输运。本专利技术方法能很好地控制粒径分布。因此，本专利技术组合物的粒径分布受到良好控制。颗粒的形态降低了它们团聚的可能性，还能进一步帮助形成气雾。所述组合物在非冷冻条件下保持稳定，因而与液体配剂相比，它们在储运方面更便利、更经济。本专利技术组合物特别适合大规模接种疫苗。在本专利技术的一个实施方式本文档来自技高网...

【技术保护点】
用一种方法制备的药物组合物，所述方法包括：雾化治疗疾病或预防疾病的液态配剂，产生雾化配剂；冷冻所述雾化配剂，形成固态颗粒；干燥所述固态颗粒，形成干燥颗粒，其中所述干燥颗粒的体积平均直径约在３５－３００μｍ之间 ，其中至少有约５０％的干燥颗粒的体积直径在平均直径的约８０％之内，所述干燥颗粒的平均空气动力直径在约８－１４０μｍ之间。

【技术特征摘要】
US 2001-11-19 60/331,952;US 2001-12-11 60/339,156;1.用一种方法制备的药物组合物，所述方法包括雾化治疗疾病或预防疾病的液态配剂，产生雾化配剂；冷冻所述雾化配剂，形成固态颗粒；干燥所述固态颗粒，形成干燥颗粒，其中所述干燥颗粒的体积平均直径约在35-300μm之间，其中至少有约50％的干燥颗粒的体积直径在平均直径的约80％之内，所述干燥颗粒的平均空气动力直径在约8-140μm之间。2.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述干燥颗粒的体积平均直径约在50-300μm之间。3.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述干燥颗粒的体积平均直径约在50-100μm之间。4.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述干燥颗粒的平均空气动力直径在约20-70μm之间。5.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述冷冻通过向温度低于所述液体配剂凝固点的流体或介质中引入所述雾化配剂进行。6.权利要求5所述药物组合物，其特征在于所述流体或介质的沸点或升华点低于所述雾化配剂的沸点或升华点。7.权利要求5所述药物组合物，其特征在于所述流体是气体。8.权利要求5所述药物组合物，其特征在于所述流体是液体。9.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述颗粒通过干冻干燥。10.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述颗粒在接近常压下，在振动构件、内部构件、机械搅拌构件或它们组合存在下干燥。11.权利要求10所述药物组合物，其特征在于所述干燥颗粒进一步通过干冻干燥。12.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述治疗性试剂是蛋白质、核酸或病毒颗粒。13.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述治疗性试剂是免疫试剂。14.权利要求13所述药物组合物，其特征在于所述免疫试剂是流感疫苗。15.权利要求14所述药物组合物，其特征在于所述流感疫苗包含灭活流感病毒颗粒或核酸编码流感血凝素蛋白质，它与CMV启动子有效连接。16.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述治疗性试剂是胰岛素。17.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述液体配剂包含粘膜粘合剂。18.权利要求17所述药物组合物，其特征在于所述粘膜粘合剂是壳聚糖、硫酸皮肤素、软骨素或果胶。19.权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述液体配剂主要由治疗性试剂和水组成。20.由下述方法制备的药物组合物雾化治疗疾病或预防疾病的液态配剂，产生雾化配剂；冷冻所述雾化配剂，形成固态颗粒；干燥所述固态颗粒，形成干燥颗粒，所述干燥颗粒的体积平均直径约在35-300μm之间，其中至少有约50％的干燥颗粒的体积直径在平均直径的约80％之内，所述干燥颗粒的平均空气动力直径在约8-140μm之间。21.包含干燥颗粒和药用载体的药物组合物，其特征在于所述干燥颗粒的平均空气动力直径在约8-140μm之间，体积平均直径约在35-300μm之间，其中至少有约50％的干燥颗粒的体积直径在平均直径的约80％之内。22.用一种方法制备的药物组合物，所述方法包括雾化治疗疾病或预防疾病的液态配剂，产生雾化配剂，所述雾化配剂包含体积平均直径约在35-300μm之间的小滴；冷冻所述雾化配剂，形成固态颗粒；干燥所述固态颗粒，形成干燥颗粒，其中所述干燥颗粒的体积平均直径约在35-300μm之间，其中至少有约50％的干燥颗粒的体积直径在平均直径的约80％之内，所述干燥颗粒的平均空气动力直径在约8-140μm之间。23.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括雾化治疗疾病或预防疾病的液态配剂，产生雾化配剂；冷冻所述雾化配剂，形成固态颗粒；干燥所述固态颗粒，形成干燥颗粒，其中所述干燥颗粒的体积平均直径约在35-300μm之间，其中至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：CR黄，VJ沙利文，J黄，Z王，JA米克斯塔，DB蒙特戈麦利，B福德，AB威尔斯，
申请(专利权)人：贝克顿迪肯森公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]