【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学和医药，具体涉及一种具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物及其在制备治疗和/或预防中性粒细胞减少症的药物中的应用。
技术介绍
1、中性粒细胞减少是化疗期间常见的血液学毒性，准确评估、预防及治疗对肿瘤患者愈后极其关键。化疗是恶性肿瘤的主要治疗方法之一，骨髓抑制是最常见的化疗剂量限制性毒性，其中中性粒细胞减少症非常常见。中性粒细胞减少症是细胞毒性骨髓抑制性化疗的常见且可能危及生命的并发症。研究表明，发生中性粒细胞减少症的个体更容易感染，并发症易危及生命，现有治疗中性粒细胞减少症的主要方法为粒细胞集落刺激因子(g-csf)药物治疗，由美国amgen公司开发(商品名：neulasta)，是目前临床治疗cin的主要用药；针对高发热风险人群，全球销售额达80亿美元。但鉴于其作用机理，存在临床化疗后第一周的作用有限，毒副作用不可避免等缺点。因此，cin的临床治疗存在巨大未满足的医疗需求(unmetmedical needs)。
2、普那布林(plinabulin)来源于海洋真菌焦曲霉菌分离得到的天然产物phenylahistin，是一种新型2,5-二酮哌嗪(dkp)杂环类化合物。它是秋水仙碱类微管蛋白抑制剂，通过影响微管的解聚-聚合的动态循环过程来阻止微管装配，从而干扰细胞分裂，使细胞停在有丝分裂早期，而诱导细胞死亡。新近研究发现，普纳布林也是一种分化免疫和干细胞调节剂，以及鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef-h1)激活剂，可通过多种作用机制来靶向和改变肿瘤微环境并破坏肿瘤血管。除此之外，普纳布林作为一种有效的抗原提
3、普纳布林(plinabulin)的化学结构式如下，其分子式为c19h20n4o2，分子量336.39，cas号714272-27-2，其具有较好的稳定性，但水溶性较差。
4、
5、专利cn105705148公开了一种普纳布林制剂，其包含40％聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯hs-15和60％丙二醇，药物浓度为4mg/ml。但据了解，hs-15并非绝对安全的辅料。曾经的上市产品罗拉匹坦脂肪乳中hs-15用量为4.4％，按单剂量92.5ml/瓶计，单次用量4.07g，与cn105705148中公开的制剂接近。但varubi～脂肪乳己因上市后出现的严重过敏反应而撤市。
6、因水溶性较差导致的成药困难，是现有存在的技术壁垒。目前的现有技术在普纳布林结构基础上进行了改造，但都仍未解决普纳布林水溶性差的问题。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是为了克服现有技术中缺乏有效治疗中性粒细胞减少症的药物的缺陷，提供一种具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物及其在制备治疗和/或预防中性粒细胞减少症的药物中的应用。本专利技术提供的2,5-二酮哌嗪类化合物具有明显改善临床肿瘤治疗的毒副作用，同时具有抗肿瘤功效。
2、本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题：
3、本专利技术提供了一种具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式(i)所示：
4、
5、式中：
6、n＝0-3；m＝0-3；x＝0-5；
7、r1为单取代或多取代的基团，所述基团选自氢、氘、卤素、c1-c8烷基、c1-c8烯基、c1-c8炔基、被一个或多个卤素取代的c1-c8烷基、c1-c8烷氧基、被一个或多个卤素取代的c1-c8烷氧基、苯甲酰基、被一个或多个卤素取代的苯甲酰基、苯氧基、被一个或多个卤素取代的苯氧基、羧基、氰基、羟基、硝基或甲基噻吩基；
8、l为c1-c8亚杂烷基、被一个或多个r2取代的c1-c8亚杂烷基、c1-c8亚烷基或被一个或多个r2取代的c1-c8亚烷基；
9、r2为c1-c8烷基或c3-c10环烷基；
10、r3、r4、r6和r7为氢、氘、c1-c8烷基、被一个或多个r3-1取代的c1-c8烷基、c1-c8烯基、c1-c8炔基、c1-c8烷氧基、c3-c10环烷基、c6-c10芳基或3-10元杂环烷基；其中，r3-1为o-r3-1-1，其中r3-1-1为c1-c8烷基，c1-c8烯基、c1-c8炔基或被一个或多个c6-c10芳基取代的c1-c8烷基，c1-c8烯基或c1-c8炔基；
11、z为o、s、so、so2或n(r5)；
12、r5为氢、氘、c1-c8烷基、c1-c8烯基、c1-c8炔基，被一个或多个r5-1取代的c6-c10芳基、苄基、被一个或多个r5-2取代的苄基、-c(＝o)-r5-3或-s(＝o)2-r5-4；其中，r5-1为卤素；r5-2为氢、c1-c8烷氧基、苄氧基、被一个或多个r5-2取代的苄氧基、c1-c8烷基、c3-c10环烷基、c2-c8烯基、c6-c10芳基或nr5-3-1r5-3-2；r5-3为c1-c8烷基，c1-c8烯基、c1-c8炔基或c6-c10芳基；其中，r5-3-1和r5-3-2为氢、c1-c8烷基、c1-c8烯基、c1-c8炔基或c3-c10环烷基；r5-4为c1-c8烷基或c6-c10芳基。
13、进一步的，所述l的c1-c8亚杂烷基中杂原子选自n、o、s和se中的一种或多种，杂原子数为1-4个；所述r3、r4、r6和r7的3-10元杂环烷基中的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-5个。
14、进一步的，所述结构式中：
15、n＝0-1；m＝0-1；x＝0-2；
16、r1为单取代或多取代的基团，所述基团选自氢、氘、乙烯基、乙炔基、甲基、三氟甲氧基、甲氧基、卤素、氰基或苯甲酰基；
17、l为
18、r2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或环丙基；
19、r3、r4、r6和r7为氢、氘、甲基或乙基、被r3-1取代的甲基、环己基、或吡啶基；其中，r3-1为o-r3-1-1，其中r3-1-1为甲基、乙基、正丙基或正丁基；
20、z为o、s、so、so2或n(r5)；
21、r5为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或2-甲基丙基、c1-c8烯基、c1-c8炔基，被一个或多个r5-1取代的苯基、苄基、被一个或多个r5-2取代的苄基、-c(＝o)-r5-3或-s(＝o)2-r5-4；其中，r5-1为卤素；r5-2为氢、c1-c8烷氧基、苄氧基、被一个或多个r5-2取代的苄氧基、甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基、环戊基或环己基、c2-c8烯基、c6-c10芳基或nr5-3-1r5-3-2；r5-3为c1-c8烷基，c1-c8烯基、c1-c8炔基或c6-c10芳基；其中，r5-3-1和r5-3-2为氢、c1-c8烷基、c1-c8烯基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L的C1-C8亚杂烷基中杂原子选自N、O、S和Se中的一种或多种，杂原子数为1-4个；所述R3、R4、R6和R7的3-10元杂环烷基中的杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子数为1-5个。
3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构式中：
4.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其具体结构式分别为：
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、药学上可接受的盐以及药物可接受的载体和药用辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂、外用制剂。>
7.权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求5所述的药物组合物在作为微管蛋白抑制剂用于抑制微管蛋白中的应用。
8.权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求5所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9.权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求5所述的药物组合物在与化疗剂联合制备治疗肿瘤的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述化疗剂为多西他赛。
11.权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防中性粒细胞减少症的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述中性粒细胞减少症由施用化学疗法或由施用放射疗法治疗癌症过程中产生。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述癌症包括肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。
14.根据权利要求12或13所述的应用，其特征在于，所述化学疗法施用一种化学治疗剂或施用化学治疗组合物。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于，所述化学治疗剂为多西他赛、紫杉醇或环磷酰胺；所述化学治疗组合物为多西他赛、阿霉素和环磷酰胺的组合，多西他赛、紫杉醇、长春碱、阿霉素和环磷酰胺的组合，或多西他赛和环磷酰胺的组合。
16.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐采用口服或注射施用。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，在化疗周期中单独施用所述的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐；或者在施用所述化学治疗剂或化学治疗组合物后，再施用所述的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，在施用所述化学治疗剂或化学治疗组合物后24小时内施用所述2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，每治疗周期内，所述2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐的施用剂量小于80mg/kg。
20.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐与粒细胞集落刺激因子药物。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含单次剂量0.5mg～80mg的所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐。
22.权利要求20所述的药物组合物在制备治疗和/或预防中性粒细胞减少症的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其结构式如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述l的c1-c8亚杂烷基中杂原子选自n、o、s和se中的一种或多种，杂原子数为1-4个；所述r3、r4、r6和r7的3-10元杂环烷基中的杂原子选自n、o和s中的一种或多种，杂原子数为1-5个。
3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构式中：
4.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其具体结构式分别为：
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、药学上可接受的盐以及药物可接受的载体和药用辅料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，其剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂、外用制剂。
7.权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求5所述的药物组合物在作为微管蛋白抑制剂用于抑制微管蛋白中的应用。
8.权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求5所述的药物组合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
9.权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求5所述的药物组合物在与化疗剂联合制备治疗肿瘤的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述化疗剂为多西他赛。
11.权利要求1所述的具有抗肿瘤功效的2,5-二酮哌嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防中性粒细胞减少症的药物中的应用。
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【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，请求不公布姓名，请求不公布姓名，李峰，苏齐，
申请(专利权)人：青岛海合生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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