【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域药物制剂技术。更具体的，涉及一种甲磺酸多沙唑嗪溶蚀型骨架缓释片剂及制备方法。
技术介绍
1、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)是一种选择性长效α1肾上腺素受体阻滞剂，由于其与同类药物相比具有降压作用强、毒性小、耐受性好等特点，是临床上治疗原发性高血压的一线药物，同时亦可有效改善患者良性前列腺增生症。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。在二甲基亚砚中溶解，在水、甲醇或乙醇中微溶。化学名为1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(1,4-苯并二噁烷-2-甲酰基)哌嗪甲磺酸盐。其分子式为c23h25n5o5·ch4so3，分子量为547.59，化学结构如下：
2、
3、本品在胃肠道吸收迅速、年龄和性别对吸收无影响。1988年辉瑞研制开发的甲磺酸多沙唑嗪片在丹麦上市。普通片剂临床用药时存在剂量调定的痛点，为此辉瑞公司利用渗透泵控释技术对其进行了改进，开发了该品种的缓释制剂(xl)，达到了更为平稳的血浆药物浓度参数，降低了副作用，显示出较好的临床优越性，并先后在欧洲、美国和中国上市。
4、上市产品为双层片芯结构，使用聚氧乙烯作为助悬、溶胀功能辅料，以氯化钠作为渗透原，实现对药物的控释效果。虽质量稳定、疗效确切。但制剂的处方、工艺仍有一定的缺陷，聚氧乙烯熔点低，混合制粒过程中桨的转动容易产生结块，压片过程中冲模之间的热量容易引起粘冲。双层压片对设备和工人均具有一定的挑战，产业化过程中常常遇到两层混杂、花片情况。掺色会使两层之间难以区分，进而加大
5、为了规避聚氧乙烯带来的片剂生产的风险，专利cn101439026b提供了一种含药层载体为乙烯吡咯烷酮均/共聚物的多沙唑嗪或其盐的控释制剂。乙烯吡咯烷酮均/共聚物的熔点明显较高，拓宽了制粒和压片工序的可控参数范围。助推层采用崩解剂和促渗聚合物聚合物结合的方式，增加助推层的推动力。然而该控释制剂并没有简化复杂的生产工艺、包衣过程中仍使用大量的有机溶剂。
6、专利cn101167728b公开了一种单层片芯结构的甲磺酸多沙唑嗪控释片，一次制粒、单层片芯，包半透膜衣后在片子的上下两面各打一个小孔，一定程度上简化了生产工艺。而该技术对于水溶性不好的药物使用受到一定的限制，必须使用药物增溶手段，如加入表面活性剂或成盐等，可能会产生不相关的杂质。另外单层渗透泵技术可能会出现药物释放不完全等缺点。制备方法中将甲磺酸多沙唑嗪、柠檬酸、十二烷基磺酸钠、10万分子量聚环氧乙烷、阿拉伯胶、海藻酸钠、乳糖、蔗糖、淀粉分别粉碎后，过筛，混合均匀，用乙醇为润湿剂制软材，二十目筛制粒，湿颗粒干燥，十八目筛整粒，然后干颗粒加硬脂酸镁混匀后压片即得片芯。
7、cn 101439026 b提供了一种多沙唑嗪或其盐的控释制剂，其中包括重量比为1∶0.5-3的含药层和助推层，所述含药层包括多沙唑嗪或其盐和载体，该载体为占含药层重量的40-99％的乙烯吡咯烷酮聚合物；所述的助推层至少包括占助推层重量10-80％的促渗透聚合物、10-80％的水不溶性聚合物和3-60％的渗透压促进剂；本专利技术的多沙唑嗪或其药学上可接受的盐可以受控的速率释放药物，使制剂达到每日给药一次即可以在大约24小时内释放多沙唑嗪或其药学上可接受的盐的目的。制备含药层的方法，将多沙唑嗪或其盐和40-99％的乙烯吡咯烷酮聚合物过60目筛，并采用等量递加法混合均匀后，加入到流化床中，喷入不低于40％的乙醇-水溶液，制粒，干燥，加入硬酯酸镁，混匀。上述两种生产制粒过程技术方案中有添加乙醇，而甲磺酸与乙醇这类低级醇反应，易产生基因毒性物质甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯，增加用药后的致癌风险。
8、cn111388439b提供了一种含有甲磺酸多沙唑嗪速释与缓释的片剂以及其制备方法；所述制备方法为分别将原料与其药学上可接受的的辅料制备成速释层以及缓释层中间体，并压制成双层片，片芯最外层包速释衣膜；其中缓释层中含有用原料与聚乙二醇、二氯甲烷、二甲基亚砜及纯化水制备为固体分散体，本专利技术制得的甲磺酸多沙唑嗪速释与缓释片能避免现有制备缓释片中使用乙醇产生基因毒性杂质的风险，减少生产技术难度以及缩短生产时间，本专利技术片剂前期释放快速，迅速起到降压效果，后期通过缓释部分稳定释放，使人体内血药浓度稳定，起到稳定降压的作用。而甲磺酸酯与聚乙二醇(peg)也容易产生酯化反应，生成聚乙二醇二甲磺酸酯等有害物质。
9、专利cn106727406b公开了一种单孔的单层片芯结构的多沙唑嗪的控释组合物，利用固体分散体技术改善了多沙唑嗪的溶解度，使片剂中多沙唑嗪的载药量提高了1倍以上。通过助悬剂和阻滞剂的组合设计，延长了药物恒速释放的时长。然而固体分散体的制备过程繁琐，涉及熔融、溶解、有机溶剂挥发、冷冻干燥等工艺，产业化难度较大。
10、为了克服以上缺陷，专利技术人尝试利用骨架缓释材料蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸等，降低基因毒性物质甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯等含量，并采用制粒工艺设计，简化生产工艺，获得与原研甲磺酸多沙唑嗪缓释片药物释放同样稳定的缓释制剂。
技术实现思路
1、鉴于现有技术的不足，专利技术人提供了一种基因毒性物质含量低、工艺简化环保、可控性高、处方组分相对较少的骨架型甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂。本专利技术在充分考虑原料药性质的前提下，另辟蹊径，将双螺杆挤出机的技术优势与溶蚀型骨架材料的理化性质巧妙结合，进行熔融制粒，后外加常规药物辅料直接压片后得到期望制剂。在工业化生产中的产能、成本、安全、环保等方面均具备一定的优势。
2、该专利技术具体通过以下方案实现：
3、一方面，本专利技术提供了一种甲磺酸多沙唑嗪缓释片，在优选实施方式中，所述甲磺酸多沙唑嗪缓释片包括以下重量份的组分：
4、
5、在本专利技术的优选实施方式中，所述溶蚀型骨架缓释材料为蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸中的一种或多种。
6、在本专利技术的优选实施方式中，所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙纤维素中的一种或多种。
7、在本专利技术的优选实施方式中，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、纤维素乳糖、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、胶态二氧化硅中的一种或多种。
8、在本专利技术的优选实施方式中，所述助流剂为微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。
9、在本专利技术的优选实施方式中，所述润滑剂选自如下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠和氢化蓖麻油。
10、另一方面，本专利技术提供上述甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂的制备方法，包括以下步骤：
11、(1)将甲磺酸多沙唑嗪、溶蚀骨架缓释材料和致孔剂混合均匀；
12、(2)在双螺杆挤出机的制粒(tsg)模式下，设定机筒温度80～95℃，调节螺纹元件配置和螺杆转速控制颗粒粒径和硬度，对步骤(1)混粉进行熔融制粒；
13、(3)将冷却后颗粒与填充剂、助流剂、润滑剂混合，得到混合粉末；...
【技术保护点】
1.一种甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂，其特征在于，由以下重量份的组分组成：
2.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂，其特征在于，所述溶蚀型骨架缓释材料为蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂，其特征在于，所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙纤维素中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、纤维素乳糖、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、胶态二氧化硅中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂，其特征在于，所述助流剂为微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂，其特征在于，所述润滑剂选自如下的一种或多种：硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠和氢化蓖麻油。
7.一种权利要求1-6任一项权利要求所述包含甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂，其特征在于，由以下重量份的组分组成：
2.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂，其特征在于，所述溶蚀型骨架缓释材料为蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂，其特征在于，所述致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙纤维素中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的甲磺酸多沙唑嗪缓释片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、纤维...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱学东，顾伟伟，陈女贞，封思阳，
申请(专利权)人：南京易亨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。