【技术实现步骤摘要】
本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种包载免疫抑制剂的脂质聚合物纳米粒及其制备方法和相关应用。
技术介绍
1、适应性免疫反应是指体内抗原特异性t/b淋巴细胞接受抗原刺激后，自身活化、增殖、分化为效应细胞，产生一系列生物学效应的全过程。包括首次抗原刺激后的适应性反应建立的过程，以及后续抗原暴露后的迅速激活和清除过程。具体表现为t和b淋巴细胞在识别抗原呈递细胞(apc)递呈的抗原后被激活。激活后，淋巴细胞扩展并分化为效应细胞，并通过诱导体液或细胞毒性反应来介导抗原的消除。清除抗原后，活化相应细胞减少，并产生记忆t和b淋巴细胞，从而在下次激活时快速增殖发挥作用。
2、特异性免疫耐受，一般是在适应性免疫反应过程中针对抗原的呈递信号以及t或b激活信号被干扰，进而产生耐受作用。如诱导以dc细胞为主的apc细胞形成耐受型apc，进而诱导t细胞转变成特异性耐受的treg细胞，进而对抗原耐受。特异性免疫耐受技术对于自身免疫疾病的治疗，抗原性蛋白药物和病毒药物重复给药方面具有重要意义。
3、由于特异性耐受作用的产生，需特异性抗原的识别和免疫功能的干扰同步进行。纳米粒可以同时携带一种或多种免疫原和免疫抑制剂，且可以将货物装载在内部也可以修饰在其表面。免疫原或免疫抑制剂通过纳米粒包载后，可以得到一定保护。另外可以通过调节理化性质(电荷、尺寸等)或者表面配体修饰等，使纳米粒具备靶向功能，从而将免疫原或免疫抑制剂靶向递送至免疫细胞，这利于减少脱靶效应和全身免疫抑制所带来的副作用。鉴于上述优势，纳米粒已成为诱导特异性免疫耐受最具潜力的
4、对比上述方法我们可以看出，靶向t、b细胞诱导耐受的方法，存在靶向性要求高，靶向配体筛选复杂的缺点。从selecta的研究来看，apc具有强的吞噬能力，抗原蛋白和纳米粒系统给药后，均容易被apc细胞吞噬，因此对纳米粒的靶向性要求较低，且抗原蛋白和纳米粒可以独立同步给药。这些特点意味着基于靶向apc的免疫调节纳米粒在诱导针对治疗性蛋白和aav基因药物特异性耐受、抑制免疫性抗体产生方面优势巨大。
5、然而，selecta现有免疫纳米粒在抑制aav药物免疫反应方面的应用结果显示，当病毒载量高或预存抗体较多的时候效果较差，需要进一步增加剂量，说明该纳米粒的作用效率仍需提高。
技术实现思路
1、第一方面，本专利技术提供了一种纳米粒，所述纳米粒包含脂质、疏水性聚合物和免疫抑制剂。其中所述脂质包含阴离子脂质和/或peg化脂质。所述纳米粒和免疫原同时向受试者施用时，能够诱导受试者对所述免疫原产生耐受作用。所述同时是指所述纳米粒与所述免疫原向受试者施用的时间间隔不超过24小时。
2、在某些实施方式中，所述免疫原选自自身抗原，外来抗原和具有免疫原性的治疗性药物。
3、在优选的实施方式中，所述纳米粒的表面分布有阴离子脂质和/或peg化脂质。
4、在某些实施方式中，所述脂质选自天然脂质和半合成脂质。
5、在某些实施方式中，所述脂质选自天然磷脂、半合成磷脂、阴离子磷脂脂质和聚乙二醇(peg)修饰的磷脂脂质。特别优选地，所述脂质包含聚乙二醇修饰的磷脂脂质和阴离子磷脂脂质，其中所述阴离子磷脂脂质特别优选为磷脂酰丝氨酸(ps)为骨架的化合物。
6、在优选的实施方式中，所述阴离子脂质为式1所示化合物。式1所示化合物为以磷脂酰丝氨酸为骨架的化合物。
7、
8、其中，r1和r2分别选自(cn)-的烃基，其中n为13-17之间的任一整数，更具体地，n选自13,14,15,16或17。在某些实施方式中，所述烃基包含或者不包含支链。在某些实施方式中所述烃基选自不饱和烃基或饱和烃基。所述饱和烃基是指只包含碳-碳单键的来自碳氢化合物的基团。所述不饱和烃基是指包含碳-碳双键和/或碳-碳三键的来自碳氢化合物的基团，所述不饱和烃基可以包含碳-碳单键，也可以不包含碳-碳单键。所述“cn”中的“n”是指所述烃基中主链上碳的数目。
9、在优选的实施方式中，在式1中，r1和r2均为c17的不含支链的饱和烃基，即所述阴离子脂质为二硬脂酰磷脂酰丝氨酸(dsps)。
10、在优选的实施方式中，所述免疫抑制剂为mtor抑制剂，优选为雷帕霉素和/或其亲脂性衍生物。
11、在优选的实施方式中，所述疏水性聚合物是生物可降解的和/或可生物溶蚀的。所述聚合物选自聚酯和/或聚酯的共聚物。所述聚酯选自聚乳酸和聚乙醇酸。更优选地，所述聚合物为聚乳酸(pla)。
12、本专利技术所述的pla，其特征在于分子量为约10000-约100000d，优选约20000-约60000d。
13、本专利技术所述的pla，其特征在于其端基可以为酯基、羧基或羟基，优选为羧基。
14、本专利技术所述peg化脂质优选为聚乙二醇修饰的磷脂，更优选为peg化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(dspe-peg)。
15、本专利技术所述的dspe-peg，其特征在于，所述peg的分子量为约2000-约10000d,优选约5000d。本专利技术所述的dspe-peg，其特征在于，所述peg的端基为甲氧基、羟基或羧基等，优选甲氧基。
16、在一种实施方式中，所述纳米粒包含所述脂质、所述疏水性聚合物和所述免疫抑制剂，所述脂质包含式1所示化合物和dspe-peg，所述疏水性聚合物为聚乳酸(pla)，所述免疫抑制剂包含雷帕霉素和/或其亲脂性衍生物。
17、在具体的实施方式中，所述式1所示化合物为dsps。
18、在具体的实施方式中，所述聚乳酸在所述聚合物和所述脂质中的质量分数在约60wt％-约99wt％之间，优选在约80wt％-约99wt％之间，更优选在约90wt％-约99wt％之间，还更优选在约92.5wt％-约98.5wt％之间，更优选为约94.0wt％-约98.5wt％。
19、在具体的实施方式中，所述dspe-peg在所述聚合物和所述脂质中的质量分数在约0.5wt％-约40wt％之间，优选在约0.5wt％-约20wt％之间，更优选在约0.5wt％-约10wt％之间，还更优选在约0.5wt％-约5wt％之间，更优选为约0.5wt％-约3.0wt％。
20、在具体的实施方式中，所述dsps在所述聚合物和所述脂质中的质量分数在约1wt％-约40wt％之间，优选在约1wt％-约20wt％之间，更优选在约1wt％-约10wt％之间，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种纳米粒，所述纳米粒包含脂质、疏水性聚合物和免疫抑制剂，其中所述脂质包含阴离子脂质和聚乙二醇(PEG)化脂质。
2.根据权利要求1所述的纳米粒，所述纳米粒的表面分布有阴离子脂质和PEG化脂质。
3.根据权利要求1或2所述的纳米粒，所述阴离子脂质为式1所示化合物：
4.根据权利要求3所述的纳米粒，R1和R2为C17的不含支链的饱和烃基，所述阴离子脂质为1,2-双十八烷酰基-sn-甘油-3-磷酸-L-丝氨酸(DSPS)。
5.根据权利要求1或2所述的纳米粒，所述免疫抑制剂为mTOR抑制剂，优选为雷帕霉素和/或其亲脂性衍生物。
6.根据权利要求1或2所述的纳米粒，所述疏水性聚合物为聚酯，优选为聚乳酸(PLA)。
7.根据权利要求1或2所述的纳米粒，所述PEG化脂质为PEG化的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG)。
8.根据权利要求4所述的纳米粒，其中DSPS在所述疏水性聚合物和所述脂质中的质量分数在0.1wt％-30wt％之间，优选0.5wt％-5wt％。
9.一种药物组合物，其包
10.权利要求1-8任一项所述的纳米粒和/或权利要求9所述的药物组合物，其在预防和/或治疗自身免疫病方面，和/或，抑制受试者对治疗性药物产生免疫反应方面的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种纳米粒，所述纳米粒包含脂质、疏水性聚合物和免疫抑制剂，其中所述脂质包含阴离子脂质和聚乙二醇(peg)化脂质。
2.根据权利要求1所述的纳米粒，所述纳米粒的表面分布有阴离子脂质和peg化脂质。
3.根据权利要求1或2所述的纳米粒，所述阴离子脂质为式1所示化合物：
4.根据权利要求3所述的纳米粒，r1和r2为c17的不含支链的饱和烃基，所述阴离子脂质为1,2-双十八烷酰基-sn-甘油-3-磷酸-l-丝氨酸(dsps)。
5.根据权利要求1或2所述的纳米粒，所述免疫抑制剂为mtor抑制剂，优选为雷帕霉素和/或其亲脂性衍生物。
6.根据权利要求1或...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱晰，陈红，李大朗，洛文靖，赵小平，
申请(专利权)人：上海天泽云泰生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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