【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种次生人参皂苷组合物及其在预防和治疗肺纤维化和急性肺损伤中的应用。
技术介绍
1、肺纤维化(pulmonary fibrosis，pf)是一类严重的高死亡率的呼吸系统疾病，病原微生物感染、诱导药物、衰老等都是pf的高危因素，其中特发性肺纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis，ipf)无明确病因，其中位生存期只有2～3年，五年生存率约20％，也被称为类肿瘤疾病，且无特效治疗药物。随着环境污染、呼吸道病毒(如sars-cov-2)和细菌等病原体侵袭，炎症后的肺纤维化也成为了不容忽视的问题。
2、现阶段已经上市了两种抗肺纤维化的药物——吡非尼酮和尼达尼布，其均适用于轻到中度肺功能障碍的pf患者。其中，吡非尼酮有光敏感、乏力、皮疹、胃部不适和厌食等副作用。而尼达尼布是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体及成纤维细胞生长因子受体，但仅能在一定程度上缓解疾病进程，且在临床应用中存在肝损害和肾损害的不良反应。
3、为了解决现有药物的不良反应，从药食同源中药中寻找预防/治疗肺纤维化和肺损伤的功能性成分或药物一直是抗肺纤维化和抗肺损伤药物研发的热点。当前，已经公开了一些将人参皂苷应用于肺纤维化治疗的专利文献。
4、在cn116869977 a中提出，人参总皂苷可用于制备治疗肺纤维化或急性肺损伤的雾化吸入制剂药物，且发现其有效的治疗作用是通过激活smad2信号通路的方式达成的。
5、在cn1125875
6、在cn101757009 b中提供了三七皂苷rg1(即人参皂苷rg1，属于ppt型原生人参皂苷)在制备治疗肺间质纤维化药物中的应用。该技术方案通过药理实验验证，三七皂苷rg1在体外能夠以剂量依赖性方式抑制人胚肺成纤维细胞的活性；体内能降低肺间质纤维化小鼠的肺系数和肺组织羟脯氨酸的含量；还能减轻肺间质纤维化小鼠的肺泡炎和肺间质纤维化程度。
7、在cn116459267 a公开了人参皂苷rd(属于ppd型原生人参皂苷)在制备缓解或/和治疗炎症药物和保健食品/药食同源食品/功能食品/膳食补充剂中的新应用。其通过试验证明，人参皂苷rd治疗炎症的疗效显著、见效快，效果优于地塞米松；适用于治疗急性炎症如流感病毒性肺炎、新型冠状病毒感染、急性肺损伤性炎症等；也适用于治疗慢性炎症如慢性阻塞性肺炎、慢性哮喘性气道炎症等，是治疗急、慢性炎症及其并发症的新药物来源。
8、此外，在cn107635564 b也提到了人参皂苷m1用于治疗或预防硅肺病的新用途。其中，人参皂苷m1无法从人参类药材(人参，西洋参，三七等)中提取得到，其实际上是ppd型原生人参皂苷经由人体肠道细菌代谢产生的代谢物之一，其化学结构在原人参二醇ppd的c-20位有一个葡萄糖，全称为20-β-d-吡喃葡萄糖基原人参二醇(20-o-β-d-glucopyranosyl-20(s)-protopanaxadiol)。
9、除了上述专利文献外，还有一些非专利文献中也提到了人参皂苷在预防和治疗肺部疾病中的应用。
10、比如，遵义医学院的邓江教授发表于biomedicine&pharmacotherapy,2019,114:108851的研究论文《inhibitory effects of total ginsenoside on bleomycin-inducedpulmonary fibrosis in mice》中提到，人参总皂苷(tg)作为人参的有效成分，可抑制肺纤维化，tg对博来霉素诱导的肺纤维化的保护作用与调节tgf-β1/smad信号通路和mmp系统有关。
11、发表于bmc pulmonary medicine,2021,21:70的研究论文《ginsenoside rg3inhibits pulmonary fibrosis by preventing hif-1αnuclear localization》提到，博来霉素诱导hif-1α/tgfβ1信号通路的激活，并通过上皮间质转化(emt)进一步增强成纤维细胞的迁移和增殖。而人参皂苷rg3可以结合hif-1α抑制其核定位，从而减缓肺纤维化的进展，这一发现表明早期针对性治疗缺氧可能对肺纤维化的治疗具有潜在价值。
12、发表于animal cells and systems,2023,27(1):159-170的研究论文《ginsenoside rg3 attenuates pulmonary fibrosis by inhibiting endothelial tomesenchymal transition》中提到，内皮-间质转化(endmt)作为成纤维细胞的来源，有助于pf的进展，而rg3通过调节smad2/3信号通路抑制endmt，从而发挥抗pf作用。因此，可将rg3认定为使用endmt抑制策略治疗pf的潜在治疗剂。此外，还可以将rg3视为治疗各种endmt相关血管疾病的候选药物。
13、韩国庆熙大学金东贤教授发表于international immunopharmacology,2012,12:110-116的研究论文《ginsenoside rg5 ameliorates lung inflammation in mice byinhibiting the binding of lps to toll-like receptor-4on macrophages》中提到，从蒸参中分离得到了主要成分人参皂苷rg5，并探究了rg5经腹腔注射(i.p.)给药方式对脂多糖(lps)刺激的巨噬细胞和lps诱导的肺部炎症的抗炎作用，发现rg5可能通过抑制lps与巨噬细胞上的toll样受体(tlr)-4的结合来改善肺部炎症。
14、综上所述，现有技术已经报道了以原生人参皂苷为主的人参总皂苷组合物、原生人参皂苷单体成分rg1和rd、次生人参皂苷单体rg5和rg3具有不同程度地预防博莱霉素(blm)诱导的小鼠或大鼠肺纤维化(pf)的药效。预防pf药效评价方式为blm造模后立即给药，该阶段被认为是肺炎症期，无法获悉人参皂苷组合物或单体成分具有抗肺部炎症还是抗肺纤维化的效果。而次生人参皂苷rg5经腹腔注射(i.p.)给药的方式能够改善脂多糖(lps)诱导的肺部炎症。
15、然而，近年来体内代谢研究表明，原生人参皂苷分子量大，分子极性也大，经口服给药途径，在人体内吸收率极低。真正被人体吸收的活性成分是经过胃部(酸性环境)和肠道菌代谢产生的次生人本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种次生人参皂苷组合物，其含有选自如下1)～2)中所示组分中的任意两种以上组分：
2.根据权利要求1所述的次生人参皂苷组合物，其含有：1)中所示的所有组分；和/或，2)中所示的所有组分。
3.根据权利要求1或2所述的次生人参皂苷组合物，其中，1)～2)中所示组分在所述次生人参皂苷组合物中质量含量为50％以上，更优选为70％以上。
4.一种次生人参皂苷组合物的制备方法，其包括：以原生人参皂苷组合物、PPT型原生人参皂苷组合物、PPD型原生人参皂苷组合物中的至少一种为原料，仅水解原料中的C-20位糖及水解产物的C-20位醇羟基进一步发生脱水反应得到的产物，以得到次生人参皂苷组合物。
5.根据权利要求4所述的次生人参皂苷组合物的制备方法，其中，所述水解的条件为：70～90℃的酸性条件；优选所述酸性条件由体积比为1:0.8～1.2的甲醇和含0.2±0.02N盐酸溶液的混合溶液提供。
6.根据权利要求4或5所述的次生人参皂苷组合物的制备方法，其中，其还包括：在水解反应结束后，使用正丁醇萃取出次生人参皂苷组合物。
7
8.根据权利要求4或7所述的次生人参皂苷组合物的制备方法，其中，所述PPT型原生人参皂苷组合物和PPD型原生人参皂苷组合物通过中压液相色谱技术从所述原生人参皂苷组合物中分离得到；
9.一种次生人参皂苷组合物，其由权利要求4～8中任一项所述的制备方法制得。
10.权利要求1～3、9中任一项所述的次生人参皂苷组合物在制备药物或食品中的应用，其中，所述药物或食品被用于预防、治疗或缓解选自肺纤维化、急性肺损伤中的至少一种疾病。
11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述药物或食品被用于以下至少一方面：i)提高个体的生存率，延长生存期；ii)降低肺指数；iii)改善肺功能；iv)改善肺部影像学情况；v)减轻肺泡结构病变程度；vi)减轻肺部炎性细胞浸润程度；优选所述炎性细胞包括总白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞中的至少一种；vii)降低肺部纤维化程度；viii)减少肺组织中的胶原沉积；ix)降低肺组织中的羟脯氨酸含量；x)降低肺组织中纤维化相关蛋白表达；优选所述纤维化相关蛋白包括纤连蛋白Fibronectin、胶原蛋白Collogen I和平滑肌肌动蛋白α-SMA中的至少一种；xi)降低肺泡灌洗液中的总白细胞数和中性粒细胞数；xii)降低肺泡灌洗液中促炎因子的表达；优选所述促炎因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6中的至少一种；xiii)降低肺泡灌洗液中的髓过氧化物酶含量；xiv)降低肺泡灌洗液中的总蛋白浓度，提高肺组织中紧密连接蛋白ZO-1的表达，提供肺泡血管内皮屏障保护；xv)抑制肺中核转录因子NF-κB信号通路活化，降低NF-KB信号通路调控的下游炎症相关蛋白COX-2和促炎因子TNF-α的表达。
12.根据权利要求10或11所述的应用，其中，所述药物的剂型为口服剂型。
13.一种药物，其包含权利要求1～3、9中任一项所述的次生人参皂苷组合物。
14.根据权利要求13所述的药物，其中，所述药物的剂型为口服剂型。
15.一种食品，其包含权利要求1～3、9中任一项所述的次生人参皂苷组合物。
...【技术特征摘要】
1.一种次生人参皂苷组合物，其含有选自如下1)～2)中所示组分中的任意两种以上组分：
2.根据权利要求1所述的次生人参皂苷组合物，其含有：1)中所示的所有组分；和/或，2)中所示的所有组分。
3.根据权利要求1或2所述的次生人参皂苷组合物，其中，1)～2)中所示组分在所述次生人参皂苷组合物中质量含量为50％以上，更优选为70％以上。
4.一种次生人参皂苷组合物的制备方法，其包括：以原生人参皂苷组合物、ppt型原生人参皂苷组合物、ppd型原生人参皂苷组合物中的至少一种为原料，仅水解原料中的c-20位糖及水解产物的c-20位醇羟基进一步发生脱水反应得到的产物，以得到次生人参皂苷组合物。
5.根据权利要求4所述的次生人参皂苷组合物的制备方法，其中，所述水解的条件为：70～90℃的酸性条件；优选所述酸性条件由体积比为1:0.8～1.2的甲醇和含0.2±0.02n盐酸溶液的混合溶液提供。
6.根据权利要求4或5所述的次生人参皂苷组合物的制备方法，其中，其还包括：在水解反应结束后，使用正丁醇萃取出次生人参皂苷组合物。
7.根据权利要求4所述的次生人参皂苷组合物的制备方法，其中，所述原生人参皂苷组合物中的主要成分包括rg1,re,rf,rb1,rc,rb2,rb3和rd，所述主要成分在所述原生人参皂苷组合物中的含量为70％以上。
8.根据权利要求4或7所述的次生人参皂苷组合物的制备方法，其中，所述ppt型原生人参皂苷组合物和ppd型原生人参皂苷组合物通过中压液相色谱技术从所述原生人参皂苷组合物中分离得到；
9.一种次生人参皂苷组合物，其由权利要求4～8中任一项所述的制备方法制得。
10.权利要求1～3、9...
【专利技术属性】
技术研发人员：姜志宏，白丽萍，田文月，丘利芳，康澳，
申请(专利权)人：澳门科技大学，
类型：发明
国别省市：
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