【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，具体涉及一种苯基稠环化合物及其在中枢神经系统中的应用。
技术介绍
1、nmda(n-methyl-d-aspartate，n-甲基-d-天冬氨酸)受体属于离子型谷氨酸受体，在中枢神经中广泛分布，参与突触传递和可塑性，调控学习和记忆等生理功能，是一类重要的蛋白靶标。nmda受体与多种疾病相关，如脑卒中、抑郁症、癫痫、阿尔兹海默症、疼痛等，是神经系统性疾病最热门的药物开发靶点之一，靶向nmda受体的药物开发具有重要的临床意义和市场价值。nmda受体家族包含7个亚基:glun1、glun2(2a、2b、2c、2d)、glun3(3a、3b)亚基的整体结构相似，具有多结构域。功能性的nmda受体是至少含有一个glun1的异源四聚体，亚基多样性决定了nmda受体的亚型多样性。经典的nmda受体通常是由2个glun1和2个glun2亚基组成的异源四聚体，glun1/glun2亚型的晶体结构已被广泛解析，并发现多个药物结合口袋。亚基多样性决定了nmda受体的亚型多样性，这些亚型之间具有较强的结构相似性，可以视为高度相似但不完全一样的锁孔。
2、glun1/glun3包括glun1/glun3a和glun1/glun3b，均是nmda受体亚型，glun3a和glun3b具有较高同源性，至今发现的高活性分子尚不能区分glun1/glun3a和glun1/glun3b。glun1/glun3受体结构尚未解析，也尚未作为靶点广泛开发。特异性小分子调节剂以及晶体结构信息的匮乏，极大地限制了glun1/glun3的进一步研
技术实现思路
1、为改善上述技术问题，本公开提供了一种式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2、
3、其中，a选自ch、无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的c6-14芳基、5-14元杂芳基、c3-10环烷基、3-10元杂环基；且当a为c6-14芳基时，为h；每个ra相同或不同，彼此独立地选自oh、cn、卤素、no2、nh2、cooh、c1-10烷基、c1-10烷氧基；
4、l1、l2、l3相同或不同，彼此独立地选自单键、-c(＝o)o-、无取代或任选被一个、两个、三个或四个rl取代的下列基团：-ch2o-、-ch2c(＝o)o-、-ch2ch2c(＝o)o-、-c(＝o)nh-；每个rl相同或不同，彼此独立地选自h、c1-10烷基；
5、cy1选自无取代或任选被一个、两个或更多个r1取代的下列基团：c3-10环烷基、3-14元杂环基、c6-14芳基或5-14元杂芳基；每个r1相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、oh、cn、nh2、氧代(＝o)、醛基、c1-10烷基、c1-10烷氧基、卤代c1-10烷基、卤代c1-10烷氧基、c1-10烷基-c(o)-；
6、cy2选自无取代或任选被一个、两个或更多个r2取代的下列基团：3-14元杂环基、5-14元杂芳基、c6-14芳基；每个r2相同或不同，彼此独立地选自h、oh、cn、卤素、no2、nh2、cooh、无取代或任选被一个、两个或更多个r21取代的下列基团：c1-10烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烯基、c3-10环烯基氧基、c3-10环烷基、c3-10环烷基氧基；每个r21相同或不同，彼此独立地选自h、oh、cn、卤素、no2、nh2、cooh、c1-10烷基、c1-10烷氧基；
7、cy3选自无取代或任选被一个、两个或更多个r3取代的下列基团：3-14元杂环基、5-14元杂芳基或c6-14芳基；每个r3相同或不同，彼此独立地选自h、oh、卤素、氧代(＝o)、cn、no2、nh2、cooh、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c3-10环烷基氧基、3-14元杂环基、5-14元杂芳基、c6-14芳基。
8、根据本公开的实施方案，a选自ch、无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的下列基团：c6-10芳基、5-6元杂芳基；
9、根据本公开的实施方案，a选自ch、无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的下列基团：苯基、吡啶基，例如为ch、每个ra相同或不同，彼此独立地选自卤素、c1-6烷基，例如h、f或甲基。
10、根据本公开的实施方案，l1选自-ch2o-、-c(＝o)o-、-ch2c(＝o)o-、-ch2ch2c(＝o)o-、-c(＝o)nh-。
11、根据本公开的实施方案，l2选自单键、-c(＝o)nh-、-c(＝o)o-。
12、根据本公开的实施方案，l3为单键。
13、根据本公开的实施方案，cy1选自无取代或任选被一个、两个或更多个r1取代的下列基团：c3-6环烷基、5-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；
14、根据本公开的实施方案，cy1选自无取代或任选被一个、两个或更多个r1取代的下列基团：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、苯基、吡咯基、吡唑基、噁唑基、哌啶基、环己基、吗啉基、吲哚基、
15、根据本公开的实施方案，cy1选自
16、根据本公开的实施方案，cy1选自
17、根据本公开的实施方案，每个r1相同或不同，彼此独立地选自h、卤素、oh、cn、nh2、氧代(＝o)、醛基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、c1-6烷基-c(o)-；
18、根据本公开的实施方案，每个r1相同或不同，彼此独立地选自h、f、cl、oh、cn、nh2、氧代(＝o)、醛基、甲基、甲氧基、ch3c(o)-、
19、根据本公开的实施方案，cy2选自无取代或任选被一个、两个或更多个r2取代的下列基团：c6-10芳基、5-6元杂环基、9-10元杂环基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基；
20、根据本公开的实施方案，cy2选自无取代或任选被一个、两个或更多个r2取代的下列基团：苯基、苯并呋喃基、2,3-二氢-1h-茚基、6,7-二氢-5h-环戊[b]吡啶基、呋喃[3,2-b]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、异噻唑基、异噁唑基、苯并[d][1,3]二噁唑基、1,2,4-噁二唑基、苯并[d]噻唑基、
21、根据本公开的实施方案，cy2选自
22、根据本公开的实施方案，cy2选自
23、根据本公开的实施方案，每个r2相同或不同，彼此独立地选自h、oh、卤素、cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、氰基c3-6环烯基、卤代c1-6烷氧基、c3-6环烷基氧基。
24、根据本公开的实施方案，每个r2相同或不同，彼此独立地选自h、oh、f、cl、cn、环丙基氧基。
25、根据本公开的实施方案，cy3选自无取代或任选被一个、两个或更多个r3取代的下列基团：c6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基、9-10元杂环基、9-10元杂芳基；
26、根据本公开的实施方案，cy3选自无取代或任选被一本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A选自CH、无取代或任选被一个、两个或更多个Ra取代的下列基团：C6-10芳基、5-6元杂芳基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy1选自无取代或任选被一个、两个或更多个R1取代的下列基团：C3-6环烷基、5-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy2选自无取代或任选被一个、两个或更多个R2取代的下列基团：C6-10芳基、5-6元杂环基、9-10元杂环基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基；
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Cy3选自无取代或任选被一个、两个或更多个R3取代的下列基团：C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-6元杂环基、9-10元杂环基、9-10元杂芳基；
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(I)所示化合物选自如下结构：
8.权利要求1-7任一项所述式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：化合物a与化合物b反应得到式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
9.一种药物组合物，包含权利要求1-7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料；
10.权利要求1-7任一项所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物或所述抗体/肽-药物缀合物在制备用于治疗和/或预防与NMDA受体相关的疾病的药物中的应用；
...【技术特征摘要】
1.一种式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，a选自ch、无取代或任选被一个、两个或更多个ra取代的下列基团：c6-10芳基、5-6元杂芳基；
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，cy1选自无取代或任选被一个、两个或更多个r1取代的下列基团：c3-6环烷基、5-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基；
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，cy2选自无取代或任选被一个、两个或更多个r2取代的下列基团：c6-10芳基、5-6元杂环基、9-10元杂环基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基；
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，cy3选自无取代或任选被一个、两个或更多个r3...
【专利技术属性】
技术研发人员：张北辰，孔越，李舒旺，纪岳杉，胡少飞，刘畅，
申请(专利权)人：乐普北京医疗器械股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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