【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，尤其是涉及一种瑞戈非尼包衣片及其制备方法。
技术介绍
1、瑞戈非尼片是由德国拜尔(bayer)研发生产，2012年9月于美国获批上市，用于治疗既往接受过化学治疗的转移性结直肠癌(crc)和局部晚期、不可切除或转移性胃肠道间质瘤(gist)。2017年12月获cde批准，用于治疗既往接受过索拉菲尼治疗的肝细胞癌。
2、专利cn111249247a公开了瑞戈非尼片的药物组合物包含瑞戈非尼，其水合物、溶剂合物、代谢物或药学上可接受的盐或其多晶型物，所述药物组合物被包衣包覆，其中所述包衣通过包衣过程能够得到，其中在包衣过程中排风温度等于或低于42℃。当采用的薄膜包衣材料hpmc用水溶解后时，在60℃排风温度下对瑞戈非尼片剂芯进行包衣，相对于瑞戈非尼计，其杂质afp-pma增加达到0.0054％，该薄膜处方和工艺导致瑞戈非尼片安全性低、活性成分瑞戈非尼纯度低，因此限制了薄膜包衣材料hpmc在瑞戈非尼固体分散剂中应用。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种瑞戈非尼包衣片，该包衣片具有稳定性强、安全性高，活性成分瑞戈非尼的溶出度和纯度高的特点。
2、本专利技术的另一目的提供一种瑞戈非尼包衣片的制备方法，该方法适合产业化生产，保证成品合格率；同时使得制备工艺更加简单可靠，产业化放大可控。
3、为了实现上述专利技术目的，本专利技术是通过下述技术方案实现的：
4、专利技术人在瑞戈非尼片固体分散体技术研究中，发现分散基质剂
5、专利技术人又发现，在固体分散体技术当药物和载体材料(基质)能够完全相容时，体系处于稳定状态，不会发生相分离。如果体系发生相分离，该体系对药物重结晶的抑制力就会减弱，使物理稳定性降低，导致药物相互聚集、难以快速溶解。固体分散体的相分离过程取决于药物和载体之间的相容性以及体系所处的外界条件，如相对湿度、温度等。针对本专利技术，原料药瑞戈非尼与基质聚乙烯吡咯烷酮混合溶解于丙酮和乙醇的混合溶剂中，药物以无定型形式存在，高度分散在基质中。无定型药物具有较高的吉布斯自由能，溶出时无定形药物无需克服晶态药物溶出时所需的晶格能，加快了溶出。无定形药物会自发向热力学能更低、稳定性更好的晶体药物转变。但当温度升高时，分子的热运动加速，分子的迁移率加快，导致固体分散体稳定性降低，基质难以发挥包蔽药物的作用，从而影响药物溶出和稳定性。聚乙烯吡咯烷酮基质具有吸湿性，湿度过高时，基质在药物表面形成厚厚的扩散层，导致药物与基质的相分离，使药物难以与溶剂接触，抑制药物快速溶出。专利技术人发现，使用薄膜包衣材料羟丙甲纤维素hpmc，用水作为分散溶剂时，其固含量不能过高，否则会有粘片等包衣缺陷。为降低粘片风险则需要配制较低固含量的包衣液，但含水量会增加，为了除去过多水分必须在高温下进行包衣，则造成杂质生成量增加。如果在低温、较高湿度情况下包衣，会导致药物与基质的相分离，虽然相分离是可逆的，当环境条件恢复正常后，固体分散体能重新恢复无定形状态，但发生过相分离的固体分散体的化学和物理稳定性都会降低，药物的溶出速率和溶出度也会受到一定影响。为了克服上述诸多问题，本专利技术采用羟丙甲纤维素hpmc作为薄膜包衣材料，用含水有机溶剂为分散溶剂，同时降低了包衣过程中片床温度及过程中的湿度，维持了原料药无定形稳态，保证了固体分散体体系的稳定性和提高了溶出度及纯度。
6、具体技术方案如下：
7、本专利技术第一方面提供一种瑞戈非尼包衣片，所述瑞戈非尼包衣片是瑞戈非尼片芯被含有羟丙甲纤维素hpmc的薄膜包衣材料包衣，其中所述包衣是通过包衣过程得到的，在包衣过程中所述含羟丙甲纤维素hpmc的薄膜包衣材料分散到含水有机溶剂中。
8、本申请一些实施例中，所述包衣过程中片床温度≤45℃，优选所述包衣过程中片床温度30-45℃。所述片床温度可选自30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃。该片床温度范围，可实现产业化、生产温度可控，保证包衣过程中不粘片，快速挥发水分和无机溶剂，降低了湿度，避免长时间在高湿度下进行包衣，杂质生成量低，具有安全性和稳定性。同时在此片床温度下包衣还可以获得致密的包衣层，膜边缘不容易开裂。
9、本申请一些实施例中，所述含水有机溶剂中的有机溶剂包含但不限于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、双丙酮醇中一种或多种，优选有机溶剂为乙醇或丙酮。
10、本申请一些实施例中，所述含水有机溶剂的体积浓度可选自20-95％(v/v)，所述有机溶剂的浓度可选自25％(v/v)、30％(v/v)、35％(v/v)、40％(v/v)、45％(v/v)、50％(v/v)、55％(v/v)、60％(v/v)、65％(v/v)、70％(v/v)、75％(v/v)、80％(v/v)、85％(v/v)、90％(v/v)、95％(v/v)。该浓度范围含水量，可尽快除去水分，避免长时间在湿度环境中包衣。专利技术人发现，采用无水乙醇或不同比例乙醇/水包衣，与素片或片芯对比，无水乙醇获得包衣片水分最低，致突变杂质最低，但片面略显粗糙；采用不同比例乙醇/水包衣，随着乙醇浓度的增加，水分逐渐降低，致突变杂质也随之降低，但考虑到环保问题，尽量降低醇含量，优选使用65-80％乙醇溶液作为本申请的包衣分散的有机溶剂，可获得片面良好、水分合格的制剂样品。
11、本申请一些实施例，所述含羟丙甲纤维素hpmc的薄膜包衣材料分散到含水有机溶剂中得包衣剂溶液，其包衣剂溶液的固含量或浓度为5-15％。该范围内的固含量或浓度能够提高包衣膜强度和粘附力。固含量或浓度太大，喷雾时容易形成较大的雾滴，包衣材料渗透进入片芯的能力较弱，片面聚集较多而产生黏连，同时包衣膜的致密性较差，气泡较多。本申请所述固含量或包衣材料浓度可选自5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％。其中包衣剂溶液固含量或浓度的计算方法为：液体固含量(％)＝(固体质量÷总质量)×100％。
12、本申请一些实施例中，所述羟丙甲纤维素hpmc粘度4-8mpa·s。
13、本申请一些实施例中，所述羟丙甲纤维素hpmc占薄膜包衣材料中的质量为30-80％，优选40-75％。...
【技术保护点】
1.一种瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述瑞戈非尼包衣片是瑞戈非尼片芯被含有羟丙甲纤维素HPMC的薄膜包衣材料包衣，其中所述包衣是通过包衣过程得到的，在包衣过程中所述含羟丙甲纤维素HPMC的薄膜包衣材料分散到含水有机溶剂中。
2.根据权利要求1所述的瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述包衣过程中片床温度≤45℃。
3.根据权利要求1所述的瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述有机溶剂包含乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、双丙酮醇，优选有机溶剂为乙醇或丙酮。
4.根据权利要求1所述的瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述含水有机溶剂的浓度为20-95％(v/v)。
5.根据权利要求1所述的瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述羟丙甲纤维素HPMC粘度4-8mpa·S，或所述羟丙甲纤维素HPMC占薄膜包衣材料中的质量为30-80％，优选40-75％。
6.根据权利要求1所述的瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述含羟丙甲纤维素HPMC的薄膜包衣材料分散到含水有机溶剂中得包衣剂溶液，其包衣剂溶液的固含量或浓度为5-15％。
7.根据权利要求1-6任意一
8.根据权利要求7所述的瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述瑞戈非尼片芯中包含瑞戈非尼和药学上可接受的辅料；
9.根据权利要8所述的瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述包衣的增重为1.0％-4.0％，优选2.0-3.0％。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的瑞戈非尼包衣片的制备方法，其特征在于，所述包衣过程包括步骤如下：
...【技术特征摘要】
1.一种瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述瑞戈非尼包衣片是瑞戈非尼片芯被含有羟丙甲纤维素hpmc的薄膜包衣材料包衣，其中所述包衣是通过包衣过程得到的，在包衣过程中所述含羟丙甲纤维素hpmc的薄膜包衣材料分散到含水有机溶剂中。
2.根据权利要求1所述的瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述包衣过程中片床温度≤45℃。
3.根据权利要求1所述的瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述有机溶剂包含乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、双丙酮醇，优选有机溶剂为乙醇或丙酮。
4.根据权利要求1所述的瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述含水有机溶剂的浓度为20-95％(v/v)。
5.根据权利要求1所述的瑞戈非尼包衣片，其特征在于，所述羟丙甲纤维素hpmc粘度4-8mpa·s，或所述羟丙甲纤维素hpmc占薄膜包衣材料中的质量为30-...
【专利技术属性】
技术研发人员：牟聪，林小超，吕慧敏，倪磊，徐雅萍，吴青青，周成，
申请(专利权)人：扬子江药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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