【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，尤其涉及一种铱(iii)配合物及其制备方法和在头颈癌中的应用。
技术介绍
1、头颈癌(head and neck cancer，hnc)，即头颈部肿瘤包括源于除眼、脑、耳、甲状腺和食道外头颈部任何组织或器官的肿瘤，超过90％的头颈部肿瘤为鳞状细胞癌(hnscc)。吸烟和饮酒是头颈癌最常见的危险因素，其他风险因素包括感染人乳头瘤病毒(hpv)，以及不良的口腔卫生和营养缺乏等。头颈癌的早期诊断对预后至关重要，然而由于其症状可能不明显，很多患者在确诊时已经处于晚期。晚期头颈癌的治疗难度更大，预后也较差。头颈癌的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗，对于晚期或转移性头颈癌，化疗是一种常用且有效的治疗手段。然而，这些药物存在多药耐药性、肝毒性、肾毒性、神经损伤和免疫抑制等局限性。需要毒性更低的新型抗肿瘤金属药物来改善患者的预后。因此，研究者开始寻找铂类药物的替代品，尤其关注铱(iii)金属配合物。这类金属元素在化学性质上与铂相近，具有丰富的多配位性特质和结构多样性，可通过配体灵活调控，因此在药物研发中备受关注。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种新的铱(iii)配合物及其制备方法和在头颈癌中的应用。
2、为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
3、第一方面，本专利技术提供了一种铱(iii)配合物，所述铱(iii)配合物包括：[ir(piq)2(ipm)]pf6、[ir(bzq)2(ipm)]
4、
5、本专利技术通过利用新的配体ipm分别与前体cis-[ir(piq)2cl]2、cis-[ir(bzq)2cl]2、cis-[ir(ppy)2cl]2反应制备得到新的铱(iii)配合物。所述铱(iii)配合物对头颈癌具有细胞毒性，具有治疗头颈癌的作用。[ir(piq)2(ipm)]pf6分子式为：c50h34irn6o；[ir(bzq)2(ipm)]pf6分子式为：c46h30irn6o；[ir(ppy)2(ipm)]pf6分子式为：c42h30irn6o。
6、第二方面，本专利技术提供了一种铱(iii)配合物的配体ipm，其结构式为：
7、其分子式为：c20h14n4o。
8、第三方面，本专利技术提供了所述铱(iii)配合物的配体ipm的制备方法，将3-甲基水杨醛、1,10-菲啰啉-5,6-二酮和乙酸铵溶于冰醋酸中，加热回流充分反应，冷却至室温，调节ph至中性，收集析出的沉淀、干燥，即得配体ipm；所述3-甲基水杨醛、1,10-菲啰啉-5,6-二酮和乙酸铵的摩尔比为1:1:(20～25)。本专利技术利用3-甲基水杨醛、1,10-菲啰啉-5,6-二酮和乙酸铵反应，制备得到新的铱(iii)配合物配体ipm。
9、作为本专利技术所述铱(iii)配合物的配体ipm的制备方法的优选实施方式，所述加热的温度为130℃，所述反应的时间为2h。作为本专利技术所述铱(iii)配合物的配体ipm的制备方法的优选实施方式，所述3-甲基水杨醛、1,10-菲啰啉-5,6-二酮和乙酸铵的摩尔比为1:1:20。
10、第四方面，本专利技术提供了所述铱(iii)配合物的制备方法，将cis-[ir(piq)2cl]2、cis-[ir(bzq)2cl]2或cis-[ir(ppy)2cl]2分别与配体ipm混合，溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，惰性气体环境中加热()回流充分反应；冷却至室温，加入nh4pf6，搅拌，收集滤液，滤液旋蒸后所得溶液干燥，得到粗产物；粗产物在中性氧化铝柱层析用二氯甲烷和丙酮洗脱，分别得到[ir(piq)2(ipm)]pf6、[ir(bzq)2(ipm)]pf6或[ir(ppy)2(ipm)]pf6；所述cis-[ir(piq)2cl]2与配体ipm的摩尔比为(1～1.5):2；cis-[ir(bzq)2cl]2与配体ipm的摩尔比为(1～1.5):2；cis-[ir(ppy)2cl]2与配体ipm的摩尔比为(1～1.5):2。
11、本专利技术cis-[ir(piq)2cl]2与配体ipm充分反应后收集的滤液旋蒸后得到深红色溶液，其粗产物为深棕色，洗脱后收集橙黄色带，浓缩得到[ir(piq)2(ipm)]pf6；cis-[ir(bzq)2cl]2与配体ipm充分反应后收集的滤液旋蒸后得到黄色溶液，其粗产物为黄色，洗脱后收集亮黄色带，浓缩得到[ir(bzq)2(ipm)]pf6；cis-[ir(ppy)2cl]2与配体ipm充分反应后收集的滤液旋蒸后得到黄色溶液，其粗产物为黄色，洗脱后收集黄色带，浓缩得到[ir(ppy)2(ipm)]pf6。
12、作为本专利技术所述铱(iii)配合物的制备方法的优选实施方式，所述cis-[ir(piq)2cl]2与配体ipm的摩尔比为1:2；cis-[ir(bzq)2cl]2与配体ipm的摩尔比为1:2；cis-[ir(ppy)2cl]2与配体ipm的摩尔比为1:2。作为本专利技术所述铱(iii)配合物的制备方法的优选实施方式，所述加热的温度为40℃，所述反应的时间为6h。作为本专利技术所述铱(iii)配合物的制备方法的优选实施方式，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为2:1；所述二氯甲烷与丙酮的体积比为5:1。作为本专利技术所述铱(iii)配合物的制备方法的优选实施方式，所述惰性气体为氩气。
13、第五方面，本专利技术提供了上述铱(iii)配合物在制备治疗头颈癌的药物中的应用。
14、本专利技术所述铱(iii)配合物[ir(piq)2(ipm)]pf6、[ir(bzq)2(ipm)]pf6或[ir(ppy)2(ipm)]pf6对头颈癌的多种肿瘤细胞具有细胞毒性，且细胞毒性相对于顺铂cddp更好。本专利技术的铱(iii)配合物作用于头颈癌，能够通过细胞摄取机制进入细胞，抑制肿瘤细胞的迁移，诱导细胞周期阻滞在g0/g1期进而抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，诱导crt表达量增加且翻转至细胞表面，诱导hmgb1表达量增加及其转移至细胞质及释放，诱导肿瘤细胞释放更多的atp，激活内质网应激通路，提高肿瘤细胞内ca2+水平，降低肿瘤细胞的线粒体膜电位，提高活性氧的水平；抑制肿瘤的生长，促进肿瘤凋亡，通过内质网应激诱导肿瘤免疫原性细胞死亡，诱导肿瘤免疫反应。可利用本专利技术的铱(iii)配合物制备治疗头颈癌的药物。本专利技术铱(iii)配合物作为药物，在40mg/kg内不会引起慢性器官的损伤，安全性好。
15、作为本专利技术所述应用的优选实施方式，所述铱(iii)配合物为[ir(piq)2(ipm)]pf6或[ir(bzq)2(ipm)]pf6。本专利技术研究发现铱(iii)配合物[ir(piq)2(ipm)]pf6或[ir(bzq)2(ipm)]pf6对头颈癌的细胞毒性更好。作为本专利技术所述应用的优选实施方式，所述头颈癌包括舌鳞癌、鳞状细胞癌或咽鳞癌。作为本专利技术所述应用的优选实施方式，所述头颈癌包括鳞本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种铱(III)配合物，其特征在于，所述铱(III)配合物包括：[Ir(piq)2(IPM)]PF6、[Ir(bzq)2(IPM)]PF6或[Ir(ppy)2(IPM)]PF6，其结构式分别为：
2.一种铱(III)配合物的配体IPM，其特征在于，其结构式为：
3.权利要求2所述铱(III)配合物的配体IPM的制备方法，其特征在于，将3-甲基水杨醛、1,10-菲啰啉-5,6-二酮和乙酸铵溶于冰醋酸中，加热回流充分反应，冷却至室温，调节pH至中性，收集析出的沉淀、干燥，即得配体IPM；
4.权利要求1所述铱(III)配合物的制备方法，其特征在于，将Cis-[Ir(piq)2Cl]2、Cis-[Ir(bzq)2Cl]2或Cis-[Ir(ppy)2Cl]2分别与权利要求2所述配体IPM混合，溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶液中，惰性气体环境中加热回流充分反应；冷却至室温，加入NH4PF6，搅拌，收集滤液，滤液旋蒸后所得溶液干燥，得到粗产物；粗产物在中性氧化铝柱层析用二氯甲烷和丙酮洗脱，分别得到[Ir(piq)2(IPM)]PF6、[Ir(bzq)2(I
5.权利要求1所述铱(III)配合物在制备治疗头颈癌的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述头颈癌包括舌鳞癌、鳞状细胞癌或咽鳞癌。
7.权利要求1所述铱(III)配合物在激活内质网应激通路中的应用。
8.一种治疗头颈癌的药物，其特征在于，所述药物包括权利要求1所述铱(III)配合物。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物还包括可药用载体。
...【技术特征摘要】
1.一种铱(iii)配合物，其特征在于，所述铱(iii)配合物包括：[ir(piq)2(ipm)]pf6、[ir(bzq)2(ipm)]pf6或[ir(ppy)2(ipm)]pf6，其结构式分别为：
2.一种铱(iii)配合物的配体ipm，其特征在于，其结构式为：
3.权利要求2所述铱(iii)配合物的配体ipm的制备方法，其特征在于，将3-甲基水杨醛、1,10-菲啰啉-5,6-二酮和乙酸铵溶于冰醋酸中，加热回流充分反应，冷却至室温，调节ph至中性，收集析出的沉淀、干燥，即得配体ipm；
4.权利要求1所述铱(iii)配合物的制备方法，其特征在于，将cis-[ir(piq)2cl]2、cis-[ir(bzq)2cl]2或cis-[ir(ppy)2cl]2分别与权利要求2所述配体ipm混合，溶于二氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘四红，伍勇，吴碧雯，汪佩佩，李加俊，程希钥，
申请(专利权)人：广州市第一人民医院广州消化疾病中心，广州医科大学附属市一人民医院，华南理工大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：
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