【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，具体涉及一种具有含氮杂环的萘衍生物的制备方法。
技术介绍
1、脂肪酸结合蛋白(“fabp”)抑制剂可用于治疗或预防心血管疾病、代谢紊乱、肥胖或肥胖相关疾病、糖尿病、血脂异常、糖尿病并发症、糖耐量受损或空腹血糖受损等。特殊结构的具有含氮杂环的萘衍生物可以作为脂肪酸结合蛋白抑制剂(例如专利us20120122837中的1-43，1-44)的医药中间体，例如2-(萘-2-基甲基)吡咯烷或3-(萘-2-基甲基)吖丁啶及它们的同分异构体，然而，这些具有含氮杂环的萘衍生物暂时无法通过市售获得，关于它们的制备方法研究报告相对较少，开发适合工业化生产上述具有含氮杂环的萘衍生物的方法对于脂肪酸结合蛋白抑制剂的研发和生产具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是提供一种操作简单，收率高，更加适合工业化生产的具有含氮杂环的萘衍生物的制备方法。
2、为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
3、一种具有含氮杂环的萘衍生物的制备方法，先将萘的一元卤代物与金属镁反应生成格式试剂，再将所述格式试剂与式(i)所示化合物反应，反应产物通过酸碱脱除氨基甲酸酯类保护基得到式(ii)所示的具有含氮杂环的萘衍生物；
4、
5、其中，式(i)中的r1为氨基甲酸酯类保护基，x为卤原子，式(i)和式(ii)中的m，n分别独立地为1、2或3。
6、在本专利技术实施例中，所述萘的一元卤代物为萘的溴代物、萘的氯代物或萘的碘
7、在本专利技术实施例中，所述式(i)中的x为氟、碘、溴或氯。
8、在本专利技术实施例中，所述式(i)中的氨基甲酸酯类保护基为甲氧酰基、乙氧酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、烯丙氧甲酰基、9-芴甲氧甲酰基、三甲基硅乙氧酰基或三氯乙氧甲酰基。
9、在本专利技术实施例中，所述式(i)和式(ii)中的m为1或2，n为1。
10、根据一些具体实施方式，所述萘的一元卤代物为萘的溴代物，所述式(i)中的氨基甲酸酯类保护基为叔丁氧甲酰基，所述式(i)和式(ii)中的m为1或2，n为1。
11、在本专利技术实施例中，所述格式反应的引发剂为二甲氧基乙氧基氢化铝(alh(ome)2et2)、过硫酸铵、过硫酸钾、碘、1,2-二溴乙烷中的一种或多种。
12、在本专利技术实施例中，所述格式反应的反应溶剂为环戊己甲基醚、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、2-甲基四氢呋喃(2-methf)、二恶烷、叔丁基甲基醚中的一种或多种。
13、在本专利技术实施例中，所述格式反应在回流下进行。
14、在本专利技术实施例中，所述格式试剂与式(i)所示化合物反应在催化剂及配体存在的条件下反应，所述催化剂为双(三苯基膦)氯化钴、双(三苯基膦)氯化镍、双(三苯基膦)氯化钯中的一种或多种，所述配体为四甲基乙二胺、二乙胺、二胺基乙醇、二氨基甲酸乙酯中的一种或多种。
15、在本专利技术实施例中，所述格式试剂与式(i)所示化合物反应在四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷或二甲基甲酰胺的任意一种溶剂或多种的混合溶剂中进行。
16、在本专利技术实施例中，所述格式试剂与式(i)所示化合物反应在室温下进行。
17、在本专利技术实施例中，所述脱除氨基甲酸酯类保护基的反应在四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷或二甲基甲酰胺的任意一种溶剂或多种的混合溶剂中进行；
18、在本专利技术实施例中，所述酸碱脱除氨基甲酸酯类保护基的反应在35～45℃下进行。
19、进一步地，所述酸碱脱除氨基甲酸酯类保护基的反应在38～42℃下进行。
20、根据本专利技术的一些具体实施方式，所述制备方法具体包括以下步骤：
21、(1)在氮气气氛下，萘的一元卤代物与金属镁在引发剂和第一溶剂存在的条件下回流反应，反应结束后，旋干第一溶剂得到格式试剂；
22、(2)在冰浴条件下，将步骤(1)的格式试剂、式(i)所示化合物、催化剂及配体与第二溶剂混合，加入步骤(1)的格式试剂，室温反应，反应结束后，将所得反应液经乙酸乙酯萃取，水洗，柱层析纯化，纯化产物用于下一步反应；
23、(3)将步骤(2)所得纯化产物、盐酸溶液和第三溶剂混合，35～45℃下反应，反应结束后，旋干第三溶剂，加水复溶后使用乙酸乙酯萃杂，用氢氧化钠溶液调节水相ph至9～10，二氯甲烷萃取，无水na2so4干燥有机相，旋干二氯甲烷得到式(ii)所示的具有含氮杂环的萘衍生物。
24、进一步优选地，所述第一溶剂为环戊己甲基醚，所述第二溶剂和第三溶剂分别为四氢呋喃，所述引发剂为二甲氧基乙氧基氢化铝，所述催化剂为双(三苯基膦)氯化钴，所述配体为四甲基乙二胺。
25、进一步地，所述萘的一元卤代物分批次加入，所述回流反应时间为0.5～2h。
26、再进一步地，控制所述萘的一元卤代物在一小时内投入完毕，防止反应过热导致反应不充分，控制所述回流反应时间为0.8～1.5h。
27、进一步地，所述步骤(2)中，所述室温反应的时间为6～10h。
28、再进一步地，所述步骤(2)中，所述室温反应的时间为7～9h。
29、进一步地，所述步骤(3)中，所述35～45℃下反应的时间为6～10h。
30、再进一步地，所述步骤(3)中，所述35～45℃下反应的时间为7～9h。
31、进一步地，所述步骤(1)中，所述一元卤代物和金属镁的投料摩尔比为(0.95～1.05):1。
32、进一步地，所述步骤(1)中，所述一元卤代物和第一溶剂的配比为(0.008～0.015)mol：1ml。
33、进一步地，所述步骤(1)中，所述引发剂和所述一元卤代物的配比为(1～2)ml：1mol。
34、进一步地，所述步骤(2)中，所述格式试剂、式(i)所示化合物、催化剂及配体的投料摩尔比为(2～3):1：(0.03～0.06)：(0.03～0.06)。
35、与现有技术相比，本专利技术具有如下优势：
36、本专利技术由一元卤代物与金属镁反应生成的格式试剂与氨基被保护的卤代含氮杂环化合物进行交叉偶联反应，然后经酸碱脱除氨基保护即得到所需的具有含氮杂环的萘衍生物，具有合成方便、工艺简单、收率高、成本低等优点，适于工业化生产。
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1.一种具有含氮杂环的萘衍生物的制备方法，其特征在于，先将萘的一元卤代物与金属镁反应生成格式试剂，再将所述格式试剂与式(I)所示化合物反应，反应产物通过酸碱脱除氨基甲酸酯类保护基得到式(II)所示的具有含氮杂环的萘衍生物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述萘的一元卤代物为萘的溴代物、萘的氯代物或萘的碘代物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(I)中的X为氟、碘、溴或氯；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述萘的一元卤代物为萘的溴代物，所述式(I)中的氨基甲酸酯类保护基为叔丁氧甲酰基，所述式(I)和式(II)中的m为1或2，n为1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格式反应的引发剂为二甲氧基乙氧基氢化铝、过硫酸铵、过硫酸钾、碘、1,2-二溴乙烷中的一种或多种；
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格式试剂与式(I)所示化合物反应在催化剂及配体存在的条件下反应，所述催化剂为双(三苯基膦)氯化钴、双(三苯基膦)氯化镍、双(三苯基膦)氯化钯中的一
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱除氨基甲酸酯类保护基的反应在四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷或二甲基甲酰胺的任意一种溶剂或多种的混合溶剂中进行；
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为环戊己甲基醚，所述第二溶剂和第三溶剂分别为四氢呋喃，所述引发剂为二甲氧基乙氧基氢化铝，所述催化剂为双(三苯基膦)氯化钴，所述配体为四甲基乙二胺。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述萘的一元卤代物分批次加入，所述回流反应时间为0.5～2h；
...【技术特征摘要】
1.一种具有含氮杂环的萘衍生物的制备方法，其特征在于，先将萘的一元卤代物与金属镁反应生成格式试剂，再将所述格式试剂与式(i)所示化合物反应，反应产物通过酸碱脱除氨基甲酸酯类保护基得到式(ii)所示的具有含氮杂环的萘衍生物；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述萘的一元卤代物为萘的溴代物、萘的氯代物或萘的碘代物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(i)中的x为氟、碘、溴或氯；
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述萘的一元卤代物为萘的溴代物，所述式(i)中的氨基甲酸酯类保护基为叔丁氧甲酰基，所述式(i)和式(ii)中的m为1或2，n为1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格式反应的引发剂为二甲氧基乙氧基氢化铝、过硫酸铵、过硫酸钾、碘、1,2-二溴乙烷中的一种或多种；
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述格式试剂与式...
【专利技术属性】
技术研发人员：汪明中，朱明新，苏道，李金金，
申请(专利权)人：苏州爱玛特生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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