【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及pqbp1蛋白及其编码基因在预防或治疗肥胖与非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
技术介绍
1、脂肪组织是哺乳动物重要的储能兼内分泌器官，参与机体糖脂质代谢平衡以及多数组织器官的发育过程。人体脂肪组织生成障碍，如脂肪过度堆积引发的肥胖症是二型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝，甚至癌症等多种疾病的诱发因素。目前，在国际范围内，肥胖症及其所引发的代谢相关疾病呈现急剧高发展态势，严重威胁人们的健康与生活质量。且当前市场上的临床药物存在疗效欠佳及副作用大等问题。因此，深度挖掘脂肪组织发生发育及稳态维持等过程的新调控因子对于肥胖症特异性药物的靶点开发至关重要。
2、临床研究发现谷氨酰胺结合蛋白1(pqbp1)突变导致的renpenning综合征病人具有身材消瘦的共同特征，有典型的脂肪营养不良的表型。且在线虫肠细胞及小鼠原代白色脂肪细胞中干扰pqbp1的表达后，均会导致脂肪生成受阻，提示pqbp1可能参与了脂肪组织的发育过程，是治疗脂肪组织生成障碍的一个潜在新靶点。
3、多聚谷氨酰胺结合蛋白1(pqbp1)基因于上世纪九十年代在人类cdna文库中被首次发现，该基因位于x染色体上，其编码产物pqbp1蛋白能够以极高的亲和力与遗传性神经退行性疾病的致因源多聚谷氨酰胺序列直接结合(iwamoto et al.2000)。且研究表明，pqbp1基因的突变导致了renpenning综合征的发生，这是一类精神发育迟滞疾病，患者多为男性，常表现为严重的智力障碍、头小畸形及小睾丸等临床特征(germana
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是提供了pqbp1蛋白或其抑制剂在预防或治疗肥胖与非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
2、本专利技术还要解决的技术问题是提供了一种shrna分子及其重组腺病毒载体。
3、本专利技术最后要解决的技术问题是提供了所述的shrna分子、所述的重组腺病毒载体或所述的方法获得的小鼠在预防或治疗肥胖症或非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
4、技术方案：为了解决上述技术问题，本专利技术提供了pqbp1蛋白或其抑制剂在预防或治疗肥胖与非酒精性脂肪肝的药物中的应用，所述pqbp1蛋白的氨基酸序列的genbank登录号为np_001239458.2(鼠源)或为np_001027555.1(人源)。
5、本
技术实现思路
还包括编码pqbp1蛋白的pqbp1基因在预防或治疗肥胖与非酒精性脂肪肝的药物中的应用，所述编码pqbp1蛋白的pqbp1基因序列的genbank的gene id:54633(鼠源)或gene id:10084(人源)。
6、其中，所述应用包括下调pqbp1蛋白的表达。
7、其中，所述应用包括敲除编码pqbp1蛋白的基因。
8、其中，所述应用包括构建pqbp1基因脂肪组织特异性敲除小鼠。
9、本
技术实现思路
还包括一种shrna分子，所述shrna分子的核苷酸序列如seq id no.1所示。
10、本
技术实现思路
还包括一种重组腺病毒载体，所述重组腺病毒载体含有权利要求6所述的shrna分子。
11、本
技术实现思路
还包括一种pqbp1基因敲除小鼠的构建方法，包括以下步骤：将所述的重组腺病毒载体注射到野生型小鼠的皮下脂肪中获得。
12、本
技术实现思路
还包括所述的shrna分子、所述的重组腺病毒载体或所述的方法获得的小鼠在预防或治疗肥胖症或非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
13、本专利技术利用pqbp1ako小鼠为研究对象，发现pqbp1通过影响脂质合成过程调控白色脂肪组织的生成。在普通饮食饲喂条件下，pqbp1ako小鼠的周进食及周体重指标并无显著变化，但其白色脂肪沉积量显著下降。对皮下白色脂肪组织的转录组测序分析表明，pqbp1ako小鼠中有关脂质合成的相关酶，如acly、acaca、elovl6、dgat2等表达显著下降，最终导致白色脂肪细胞体积减小，脂肪生成受阻，但并未对个体代谢稳态造成破坏。若上述发现在饮食诱导的肥胖过程中仍发挥作用，则有望为肥胖症的治疗提供新的治疗靶点与策略。在高脂饲喂条件下，我们发现pqbp1ako小鼠体重增长速度显著降低，白色脂肪生成量显著减少，同时，其并未出现葡萄糖抵抗以及严重非酒精性脂肪肝等由肥胖所导致的代谢疾病，并保持正常基础代谢水平。这些结果提示pqbp1在预防肥胖过程中的巨大应用潜力。为了进一步鉴定其应用价值，本专利技术合成了含有特异性干扰pqbp1表达的shrna分子的重组腺病毒载体。其中，重组腺病毒载体的特异性干扰靶序列seq id no.1为：5-ccaagaaagtcaggaacaa-3。通过原位注射的方式将干扰重组腺病毒载体注射至初期肥胖的野生型小鼠的皮下白色脂肪中，并在后续高脂饲喂过程中发现小鼠体重增长显著减缓，并改善了葡萄糖抵抗及非酒精性脂肪肝程度。综上，这些结果提示抑制了pqbp1的表达可为肥胖及相关代谢并发症提供新的治疗方法。
14、有益效果：本专利技术利用cre-loxp技术构建脂肪组织特异性敲除pqbp1的转基因鼠(pqbp1ako鼠)，并揭示pqbp1在调控脂质合成及维持代谢稳态过程中的重要作用，为肥胖症等相关代谢疾病提供新的干预靶点和治疗思路。本专利技术证明了在正常饮食条件下脂肪组织中pqbp1缺失会导致脂质合成相关酶表达下调，表现为脂肪生成障碍。在高脂饮食条件下脂肪组织中pqbp1缺失会抵抗肥胖进程，并改善葡萄糖抵抗及非酒精性脂肪肝的脂肪变性水平。并且在初期肥胖时降低脂肪组织内pqbp1的表达也能减缓肥胖的进一步发展，并改善由肥胖所引起的相关代谢缺陷。因此，抑制了pqbp1的相关试剂可为肥胖及相关代谢并发症提供新的治疗策略。
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1.PQBP1蛋白或其抑制剂在预防或治疗肥胖与非酒精性脂肪肝的药物中的应用，其特征在于，所述PQBP1蛋白的氨基酸序列的genbank登录号为NP_001239458.2或 NP_001027555.1。
2.编码PQBP1蛋白的PQBP1基因在预防或治疗肥胖与非酒精性脂肪肝的药物中的应用，其特征在于，所述编码PQBP1蛋白的PQBP1基因序列的genbank的Gene ID: 54633或GeneID: 10084。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用包括下调PQBP1蛋白的表达。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述应用包括敲除编码PQBP1蛋白的基因。
5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述应用包括构建PQBP1基因脂肪组织特异性敲除小鼠。
6.一种shRNA分子，其特征在于，所述shRNA分子的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示。
7.一种重组腺病毒载体，其特征在于，所述重组腺病毒载体含有权利要求6所述的shRNA分子。
8.一种PQBP1基因敲除小鼠
9.权利要求6所述的shRNA分子、权利要求7所述的重组腺病毒载体或权利要求8所述的方法获得的小鼠在预防或治疗肥胖症或非酒精性脂肪肝的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.pqbp1蛋白或其抑制剂在预防或治疗肥胖与非酒精性脂肪肝的药物中的应用，其特征在于，所述pqbp1蛋白的氨基酸序列的genbank登录号为np_001239458.2或 np_001027555.1。
2.编码pqbp1蛋白的pqbp1基因在预防或治疗肥胖与非酒精性脂肪肝的药物中的应用，其特征在于，所述编码pqbp1蛋白的pqbp1基因序列的genbank的gene id: 54633或geneid: 10084。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述应用包括下调pqbp1蛋白的表达。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述应用包括敲除编码pqbp1蛋白的基因。
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