【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域涉及通过施用vegf拮抗剂来治疗或预防血管生成性眼病的方法。
技术介绍
1、糖尿病性视网膜病(dr)是糖尿病最常见的微血管并发症。糖尿病性黄斑水肿(dme)是糖尿病性视网膜病的一种表现，是患有糖尿病的受试者视力丧失和失明的主要原因并且是中青年人失明最常见的原因。如果不进行治疗，大约一半患有dme的受试者将在2年内丧失2行或更多行视力(va)。在患有糖尿病的受试者中，临床上显著的黄斑水肿(csme)的患病率范围为2.77％至7.6％。
2、玻璃体内(ivt)施用的抗血管内皮生长因子(vegf)疗法(如)抑制视网膜中新生血管的生长和渗漏，并且目前它们是dme受试者的标准治疗方案。它们不仅维持视觉功能，而且提供临床上有意义的视觉增益。对大多数受试者来说，dme的治疗是长期的和终生的，以抑制视网膜水肿以及脉络膜新生血管(cnv)的复发。尽管目前批准的ivt抗vegf疗法有效且耐受性良好，但每4至8周注射一次ivt的需要，特别是在治疗的初始阶段和维持期间，对医生、受试者和护理人员来说是巨大的负担。虽然该程序简单明了且相对容易实施，但确保适当的注射频率以实现类似于关键研究中所见的受试者结果的容量问题对个体实践和医疗保健系统整体而言是日益增加的挑战。此外，高频率给药导致受试者例如寻找交通工具和耽误工作的负担增加。这种负担的第二个影响降低了不依从处方的治疗方案的可能性。
3、虽然目前批准的vegf拮抗剂疗法在治疗dme方面的功效和安全性已经得到证实，但仍存在未得到满足的医疗需求，即开发具有减轻治疗负担潜力
4、增加给药配制物中vegf拮抗剂治疗性蛋白的摩尔浓度是为患有脉络膜视网膜血管疾病(包括dme)的受试者带来进一步益处的潜在方法。ivt施用较高剂量的阿柏西普(aflibercept)有可能延长药物的治疗效果。在治疗开始后的早期将治疗间隔延长至每12周或16周将减少第一个治疗年的注射次数。通过更少的注射来潜在减少与注射相关的治疗负担和安全事件可能是对受试者护理和医疗保健服务的重大贡献。
5、eylea(2mg剂量，以40mg/ml的浓度施用，也称为玻璃体内注射阿柏西普[iai])目前在美国(us)被批准用于治疗namd，并且还被批准用于治疗视网膜静脉阻塞后的黄斑水肿(rvo)、糖尿病性黄斑水肿(dme)和糖尿病性视网膜病(dr)。
技术实现思路
1、本专利技术提供了用于治疗或预防糖尿病性视网膜病和/或糖尿病性黄斑水肿的方法，该方法包括施用一次或多次剂量(例如，≥8mg)的阿柏西普，使得玻璃体内注射阿柏西普后，游离阿柏西普从眼室的清除率为约0.367-0.458ml/天(例如，0.41ml/天)，并且在所述玻璃体内注射阿柏西普后，在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到定量下限(lloq)的时间为约15周；并且在所述玻璃体内注射阿柏西普后，在受试者的血浆中游离阿柏西普达到定量下限(lloq)(例如，约0.0156mg/l)的时间为约3.5周；例如，其中阿柏西普以水性药物配制物的形式施用，其中阿柏西普在生产和纯化后立即具有小于约3.5％的高分子量物质和/或在约2℃-8℃处储存约24个月后具有小于或等于约6％的高分子量物质。在本专利技术的一个实施方案中，该水性药物配制物包括包含以下的水性药物配制物：至少约100mg/ml的vegf受体融合蛋白，该融合蛋白包含两种多肽，每种多肽包含vegfr1的免疫球蛋白样(ig)结构域2、vegfr2的ig结构域3和多聚化组分；约10mm-100mm l-精氨酸；蔗糖；基于组氨酸的缓冲液；和表面活性剂；其中该配制物的ph为约5.0至约6.8；其中该vegf受体融合蛋白在生产和纯化后立即具有小于约3.5％的高分子量物质和/或在约2℃-8℃处储存约24个月后具有小于或等于约6％的高分子量物质。在本专利技术的一个实施方案中，该方法包括施用约8mg或更多的单次初始剂量的阿柏西普，随后施用一次或多次约8mg或更多的第二剂量的阿柏西普，随后施用一次或多次约8mg或更多的第三剂量的阿柏西普；其中每次第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周(优选4周)施用；并且其中每次第三剂量在紧接的前一剂量后约12-20周(优选12、16或20周)施用。
2、本专利技术提供了一种用于使玻璃体内注射后游离阿柏西普从眼室的清除率相对于玻璃体内注射≤4mg阿柏西普后阿柏西普从眼室的清除速率减缓的方法，该方法包括向有需要的受试者的眼睛中玻璃体内注射约8mg或更多的单次初始剂量的阿柏西普，随后一次或多次约8mg或更多的第二剂量的阿柏西普，随后一次或多次约8mg或更多的第三剂量的阿柏西普；其中每次第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周施用；并且其中每次第三剂量在紧接的前一剂量后约12-20周施用。在本专利技术的一个实施方案中，游离阿柏西普从眼室的清除率比在玻璃体内注射≤4mg阿柏西普后从眼室的清除率慢约34％，例如，其中在玻璃体内注射≥8mg阿柏西普后，游离阿柏西普从眼室的清除率为约0.367-0.458ml/天或0.41ml/天。
3、本专利技术还提供了一种用于使玻璃体内注射阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到定量下限(lloq)的时间相对于玻璃体内注射约2mg阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到lloq的时间增加的方法，例如增加大于1.3周，例如增加约6周至10周以上，例如至约15周，该方法包括向有需要的受试者的眼睛中玻璃体内注射约8mg或更多的单次初始剂量的阿柏西普，随后一次或多次约8mg或更多的第二剂量的阿柏西普，随后一次或多次约8mg或更多的第三剂量的阿柏西普；其中每次第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周施用；并且其中每次第三剂量在紧接的前一剂量后约12-20周施用。
4、本专利技术还提供了一种用于使玻璃体内注射阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到定量下限(lloq)(例如，约0.0156mg/l)的时间相对于玻璃体内注射约2mg阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到lloq的时间增加的方法，例如增加1.5周以上，例如增加约2周至约3.5周，该方法包括向有需要的受试者的眼睛中玻璃体内注射约8mg或更多的单次初始剂量的阿柏西普，随后一次或多次约8mg或更多的第二剂量的阿柏西普，随后一次或多次约8mg或更多的第三剂量的阿柏西普；其中每次第二剂量在紧接的前一剂量后约2至4周施用；并且其中每次第三剂量在紧接的前一剂量后约12-20周施用。在本专利技术的一个实施方案中，≥8mg阿柏西普以包含阿柏西普的水性药物配制物的形式施用，该水性药物配制物包含以下中的一种或多种：基于组氨酸的缓冲液、精氨酸(例如，l-精氨酸，例如l-精氨酸hcl)、糖或多元醇(诸如蔗糖)，并且ph为约5.8。在本专利技术的一个实施方案中，阿柏西普在生产和纯化后立即具有小于约3.5％的高分子量物质和/或在约2℃-8℃处储存约24个月后具有小于或等于约6％的高分子量物质；例如，其中≥8mg阿柏西普处于水性药物配制物中，该水性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病和/或糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括以一定的间隔和数量施用一个或多个剂量的阿柏西普，由此
2.一种用于使玻璃体内注射后游离阿柏西普从眼室的清除率相对于玻璃体内注射2mg或<4mg阿柏西普后阿柏西普从眼室的清除速率减缓的方法，所述方法包括
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中游离阿柏西普从眼室的清除率比在玻璃体内注射2mg或<4mg阿柏西普后从眼室的清除率慢约34％。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在玻璃体内注射>8mg阿柏西普后，游离阿柏西普从眼室的清除率为约0.37-0.46mL/天或0.41mL/天。
5.一种用于使玻璃体内注射阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的功效持续时间和/或游离阿柏西普的量达到定量下限(LLOQ)的时间相对于玻璃体内注射约2mg或<4mg阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到LLOQ的时间增加的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛中玻璃体内注射
6.如权利要求5所述的方法，
7.如权利要求5-6中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到定量下限(LLOQ)的时间相对于玻璃体内注射约2mg或<4mg阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普达到LLOQ的时间增加大于约1周、2周、1.2周或1.3周。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射>8mg阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到定量下限(LLOQ)的时间为约15周。
9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射>8mg阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到定量下限(LLOQ)的时间大于约8周、8.7周、8.71周、9周、9.2周、9.21周或10周。
10.一种用于使玻璃体内注射阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到定量下限(LLOQ)的时间相对于玻璃体内注射约2mg或<4mg阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到LLOQ的时间增加的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛中玻璃体内注射
11.如权利要求10所述的方法，其中在血浆中测得的游离阿柏西普的所述LLOQ为约0.0156mg/L。
12.如权利要求10-11中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到定量下限(LLOQ)的时间相对于玻璃体内注射约2mg阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到LLOQ的时间增加约2周。
13.如权利要求10-12中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射>8mg阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到定量下限(LLOQ)的时间为约3周、3.5周、3.8周或4周。
14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射>8mg阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到定量下限(LLOQ)的时间大于约1.5周或1.6周。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中<4mg为约2mg或2-4mg。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病性视网膜病和/或糖尿病性黄斑水肿。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于包含基于组氨酸的缓冲液的水性药物配制物中。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于包含精氨酸的水性药物配制物中。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于pH为约5.8的水性药物配制物中。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于包含糖或多元醇的水性药物配制物中。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于包含蔗糖的水性药物配制物中。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于水性药物配制物中，其中所述阿柏西普在生产和纯化后立即具有小于约3.5％的高分子量物质和/或在约2℃-8℃处...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病和/或糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括以一定的间隔和数量施用一个或多个剂量的阿柏西普，由此
2.一种用于使玻璃体内注射后游离阿柏西普从眼室的清除率相对于玻璃体内注射2mg或<4mg阿柏西普后阿柏西普从眼室的清除速率减缓的方法，所述方法包括
3.如权利要求1-2中任一项所述的方法，其中游离阿柏西普从眼室的清除率比在玻璃体内注射2mg或<4mg阿柏西普后从眼室的清除率慢约34％。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在玻璃体内注射>8mg阿柏西普后，游离阿柏西普从眼室的清除率为约0.37-0.46ml/天或0.41ml/天。
5.一种用于使玻璃体内注射阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的功效持续时间和/或游离阿柏西普的量达到定量下限(lloq)的时间相对于玻璃体内注射约2mg或<4mg阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到lloq的时间增加的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛中玻璃体内注射
6.如权利要求5所述的方法，其中在所述玻璃体内注射阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的功效持续时间和/或游离阿柏西普的量达到定量下限(lloq)的时间相对于玻璃体内注射约2mg或<4mg阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到lloq的时间增加约5周或6周。
7.如权利要求5-6中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到定量下限(lloq)的时间相对于玻璃体内注射约2mg或<4mg阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普达到lloq的时间增加大于约1周、2周、1.2周或1.3周。
8.如权利要求5-7中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射>8mg阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到定量下限(lloq)的时间为约15周。
9.如权利要求5-8中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射>8mg阿柏西普后在受试者的眼室中游离阿柏西普的量达到定量下限(lloq)的时间大于约8周、8.7周、8.71周、9周、9.2周、9.21周或10周。
10.一种用于使玻璃体内注射阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到定量下限(lloq)的时间相对于玻璃体内注射约2mg或<4mg阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到lloq的时间增加的方法，所述方法包括向有需要的受试者的眼睛中玻璃体内注射
11.如权利要求10所述的方法，其中在血浆中测得的游离阿柏西普的所述lloq为约0.0156mg/l。
12.如权利要求10-11中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到定量下限(lloq)的时间相对于玻璃体内注射约2mg阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到lloq的时间增加约2周。
13.如权利要求10-12中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射>8mg阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到定量下限(lloq)的时间为约3周、3.5周、3.8周或4周。
14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其中在所述玻璃体内注射>8mg阿柏西普后在受试者的血浆中游离阿柏西普达到定量下限(lloq)的时间大于约1.5周或1.6周。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中<4mg为约2mg或2-4mg。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述受试者患有糖尿病性视网膜病和/或糖尿病性黄斑水肿。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于包含基于组氨酸的缓冲液的水性药物配制物中。
18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于包含精氨酸的水性药物配制物中。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于ph为约5.8的水性药物配制物中。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于包含糖或多元醇的水性药物配制物中。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于包含蔗糖的水性药物配制物中。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于水性药物配制物中，其中所述阿柏西普在生产和纯化后立即具有小于约3.5％的高分子量物质和/或在约2℃-8℃处储存约24个月后具有小于或等于约6％的高分子量物质。
23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述>8mg阿柏西普处于水性药物配制物中，所述水性药物配制物包括包含以下的水性药物配制物：至少约100mg/ml的vegf受体融合蛋白，所述融合蛋白包含两种多肽，每种多肽包含vegfr1的免疫球蛋白样(ig)结构域2、vegfr2的ig结构域3和多聚化组分；约10mm-100mm l-精氨酸；蔗糖；基于组氨酸的缓冲液；和表面活性剂；其中所述配制物的ph为约5.0至约6.8；其中所述vegf受体融合蛋白在生产和纯化后立即具有小于约3.5％的高分子量物质和/或在约2℃-8℃处储存约24个月后具有小于或等于约6％的高分子量物质。
24.一种方法，所述方法用于
25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，所述方法用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病(dr)和/或糖尿病性黄斑水肿(dme)，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用
26.如权利要求1-24中任一项所述的方法，所述方法用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病(dr)和/或糖尿病性黄斑水肿(dme)，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用
27.如权利要求1-24中任一项所述的方法，所述方法用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病(dr)和/或糖尿病性黄斑水肿(dme)，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用
28.如权利要求1-24中任一项所述的方法，所述方法用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病(dr)和/或糖尿病性黄斑水肿(dme)，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用
29.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml或70微升)，对于前三次剂量每4周(大约每28天+/-7天，每月一次)通过玻璃体内注射施用，随后每8-16周(2-4个月+/-7天)一次经由玻璃体内注射施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml)。
30.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病(dr)的方法，所述方法包括施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml或70微升)，对于前三次剂量每4周(大约每28天+/-7天，每月一次)通过玻璃体内注射施用，随后每8-16周(2-4个月+/-7天)一次经由玻璃体内注射施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml)。
31.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml或70微升)，对于前三次剂量每4周(大约每28天+/-7天，每月一次)通过玻璃体内注射施用，随后每12周(2-4个月+/-7天)一次经由玻璃体内注射施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml)。
32.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病(dr)的方法，所述方法包括施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml或70微升)，对于前三次剂量每4周(大约每28天+/-7天，每月一次)通过玻璃体内注射施用，随后每12周(2-4个月+/-7天)一次经由玻璃体内注射施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml)。
33.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml或70微升)，对于前三次剂量每4周(大约每28天+/-7天，每月一次)通过玻璃体内注射施用，随后每16周(2-4个月+/-7天)一次经由玻璃体内注射施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml)。
34.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病(dr)的方法，所述方法包括施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml或70微升)，对于前三次剂量每4周(大约每28天+/-7天，每月一次)通过玻璃体内注射施用，随后每16周(2-4个月+/-7天)一次经由玻璃体内注射施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml)。
35.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml或70微升)，对于前三次剂量每4周(大约每28天+/-7天，每月一次)通过玻璃体内注射施用，随后每20周(2-4个月+/-7天)一次经由玻璃体内注射施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml)。
36.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病(dr)的方法，所述方法包括施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml或70微升)，对于前三次剂量每4周(大约每28天+/-7天，每月一次)通过玻璃体内注射施用，随后每20周(2-4个月+/-7天)一次经由玻璃体内注射施用8mg vegf受体融合蛋白(0.07ml)。
37.一种用于以8mg阿柏西普(相当于70微升注射液)的剂量治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性黄斑水肿(dme)或糖尿病性视网膜病(dr)的方法，所述方法包括向所述受试者施用每月(每4周)1次注射，连续3次剂量的所述8mg阿柏西普；然后根据医生对视觉和/或解剖学结果的判断，以可延长至每16周的间隔施用所述8mg阿柏西普的注射。
38.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病和/或糖尿病性黄斑水肿的方法：
39.一种用于治疗或预防有需要的受试者的糖尿病性视网膜病和/或糖尿病性黄斑水肿的方法，所述受试者已经接受了用于治疗或预防所述病症的给药方案，其中：
40.一种用于治疗或预防有需要的受试者的血管生成性眼病的方法，所述受试者已经接受了用于治疗或预防所述病症的给药方案，所述给药方案需要：
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述受试者已经接受了用于治疗或预防糖尿病性视网膜病和/或糖尿病性黄斑水肿的给药方案：
42.如权利要求1-41中...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·L·维蒂，A·J·贝利纳，K·楚，F·阿斯姆斯，S·C·达席尔瓦莱亚尔，T·艾辛，K·D·里滕豪斯，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：
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