【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种氧化氮供体型贝前列素类衍生物或其可药用盐，其药物组合物及用途。
技术介绍
1、肺高压(pulmonary hypertension，ph，包括肺动脉高压pulmonaryarterialhypertension，pah)是一类以肺血管阻力升高、右心室衰竭为特征的疾病。患者被确证后存活期短死亡率高，是一种恶性疾病。
2、目前临床上用于治疗肺动脉高压的主要有内皮素受体拮抗剂(如波生坦)、磷酸酯酶5抑制剂(如西地拉非)、鸟苷酸环化酶激动剂(利奥西呱)、前列环素类似物(如贝前列腺素)和前列环素受体激动剂(赛莱西帕)等几类，这几类药物的作用机制最终都会涉及到一氧化氮(nitric oxide,no)和cgmp途径来舒张内皮血管的。
3、在这些药物中，前列腺素类似物是最有效又最为经典的药物，其中贝前列腺素钠(beraprost sudiam)是这类药物中在临床主要应用的口服制剂，但由于其药代缺陷，需要每日多次给药，因此，有研究者在贝前列腺素的制剂(如缓释片careload在日本成功上市)和结构(贝前列腺素光学体esuberaprost三期临床研究失败)上进行了改良。
4、由于no在整个作用途径上具有最为关键的作用，但又由于其气体特征且代谢特别快较难给药，因此采用供体(no donor)模式是开发新药是一种新的尝试，如采用no供体制备的脂质体气溶胶的长效吸入剂用于pah的治疗(nahar k,等,pharma res.2016)；valeantpharma公司开发的拉
5、贝前列腺素除用于肺动脉高压治疗以外，还被尝试用于恶性肿瘤转移(美国unitedtherap公司开发)、动脉粥样硬化(日本科研kaken pharma开发)、高血压(日本科研kaken pharma和美国united therap两个公司分别开发)、糖尿病神经病变(日本科研kakenpharma开发)，以及肾炎和肾衰，脑血管性痴呆(cn 112691109a)，酒精性脂肪肝(hk1219665a)等疾病的治疗。同时，no供体药物也被用于开发多种疾病如抗炎、心血管疾病的治疗(megsonil&webbdj,expert opin investig drugs,2002；knoxcd等,mk5108,jamheartassoc,2016)。因此，贝前列腺素钠和no供体均有开发多种治疗药物的可能性。
6、本专利技术为一系列一氧化氮供体型贝前列素类衍生物或其可药用盐所开发的药物，该系列化合物进入体内后分解成为贝前列腺素并产生一氧化氮no，能够产生双重的药理作用，一方面贝前列腺素可以与前列素受体特异性结合，发挥舒张血管平滑肌的作用，另一方面，这些化合物在体内可以释放出的no分子，同样起到通过内皮细胞cgmp途径舒张血管的作用，两种机制协同增效地达到治疗效果。
7、这些系列化合物可以用于治疗肺动脉高压、心肌梗死、肾脏疾病、闭塞性动脉硬化等外周血管疾病、和眼科疾病(如糖尿病眼底病变、青光眼等)、骨质疏松、血栓性脉管炎、血栓栓塞疾病等多种疾病的治疗药物中的应用。
技术实现思路
1、本申请针对贝前列素钠的清除半衰期短、单日给药次数多、疗效有饱和封顶效应，和no是气体在溶液中快速分解代谢半衰期短等两者的缺陷，提供了一种贝前列素钠结合no供体的新系列化合物。
2、为了实现上述目的，如本专利技术所述一种如下式ⅰ所示的一氧化氮供体型贝前列素类衍生物或其可药用盐：
3、
4、n为0,1,2,3或4；
5、r为-x-ono2、-rc(o)-x-ono2、-o-x-ono2、或其中x为直链或支链的c1-c10烷基、环烷基或-c1-c10烷基-芳环-；其中c1-c10烷基、c5-7环烷基或芳环可被以下一个或者多个取代基取代：卤原子、羟基、羧基、氰基或-(c1-c10烷基)-ono2。
6、所述环烷基优选为c5-7环烷基，芳环为c5-10芳环。
7、进一步，所述化合物包括以下任意一种具体结构：
8、
9、
10、本专利技术所提及的一氧化氮供体型贝前列素类衍生物药学上可接受的盐可以是酸性盐，也可以是碱性盐。酸性盐例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸，或硫酸氢盐，或者与如下有机酸形成的酸加成盐：例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。碱性盐例如钠离子、钾离子、n-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、葡甲胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。
11、本申请的又一个技术方案提供了一种含有上述一氧化氮供体型贝前列素类衍生物的药物组合物，其包括通式i所示结构的化合物或其可药用盐，及可药用载体。
12、所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
13、所述的药物组合物，优选外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
14、所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂和片剂中的任意一种。
15、本专利技术所述的一氧化氮供体型贝前列素类衍生物的药物组合物，包括其作为前环列素类似物的应用。
16、本专利技术所述的一氧化氮供体型贝前列素类衍生物的药物组合物，包括其在制备治疗肺动脉高压、心肌梗死、肾脏疾病、闭塞性动脉硬化等外周血管疾病、和眼科疾病(如糖尿病眼底病变、青光眼等)、骨质疏松、血栓性脉管炎、血栓栓塞疾病等多本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一氧化氮供体型贝前列素类衍生物或其可药用盐，其特征在于，其选自以下结构：
2.根据权利要求1所述的一氧化氮供体型贝前列素类衍生物或其可药用盐作为前环列素类似物的应用。
3.根据权利要求1所述的一氧化氮供体型贝前列素类衍生物或其可药用盐，在制备治疗肺动脉高压、心肌梗死、肾脏疾病、闭塞性动脉硬化、糖尿病眼底病变、青光眼、骨质疏松、血栓性脉管炎、血栓栓塞疾病药物中的应用。
4.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的一氧化氮供体型贝前列素类衍生物或其可药用盐和药物可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述载体为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂和润滑剂中的任意一种或两种以上的混合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为外用制剂、口服制剂和注射制剂中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的一种药物组合物，其特征在于，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂和片剂中的任意一种。
【技术特征摘要】
1.一氧化氮供体型贝前列素类衍生物或其可药用盐，其特征在于，其选自以下结构：
2.根据权利要求1所述的一氧化氮供体型贝前列素类衍生物或其可药用盐作为前环列素类似物的应用。
3.根据权利要求1所述的一氧化氮供体型贝前列素类衍生物或其可药用盐，在制备治疗肺动脉高压、心肌梗死、肾脏疾病、闭塞性动脉硬化、糖尿病眼底病变、青光眼、骨质疏松、血栓性脉管炎、血栓栓塞疾病药物中的应用。
4.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的一氧化氮供体型...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄夏梦，潘静帆，吴晓川，
申请(专利权)人：广州楷石医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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