【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学药物分析与药物合成，尤其涉及一种维奈克拉杂质对照品、制备方法及其应用。
技术介绍
1、维奈克拉(venetoclax，唯可来)，cas登记号：1257044-40-8，化学名为2-((1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)–n-((3-硝基-4-(((四氢-2h-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺，其结构式为：
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3、维奈克拉(venetoclax)是艾伯维(abbvie)与罗氏(roche)合作开发的一款突破性抗癌药，目前该药物最高研发阶段为批准上市，用于治疗急性髓细胞样白血病和慢性淋巴细胞白血病。其是一种口服的b细胞淋巴瘤因子-2(bcl-2)抑制剂,bcl-2在细胞调亡(程序性细胞死亡)中发挥重要作用,可阻止一些细胞(包括淋巴细胞)的调亡,并且在某些类型癌症中过度表达,与耐药性的形成相关。维奈克拉旨在选择性抑制bcl-2的功能,恢复细胞的通讯系统,让癌细胞自我毁灭,达到治疗肿瘤的目的。该药物对于治疗多种类型血癌,包括cll、nhl弥漫性大b细胞淋巴癌(dlbcl)、急性髓性白血病(aml)和多发性骨髓瘤(mm)都有良好的临床体验。
4、目前维奈克拉的合成路线中，多以2-氟-4-溴-1-碘苯为初始原料，经格式反应、亲核反应、buchwald偶联、水解、缩合反应得到维奈克拉，其合成路线如下所示：
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6、虽然现有
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是克服现有技术存在的缺陷，本专利技术提出了一种维奈克拉杂质对照品、制备方法及其应用，丰富和完善维奈克拉的杂质谱，优化维奈克拉合成工艺，提升对维奈克拉质量的全面控制。
2、为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种维奈克拉杂质对照品的制备方法，所述维奈克拉杂质结构如式(i)所示：
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4、所述维奈克拉杂质的具体合成路线如下：
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6、进一步地，式(ii)化合物与式(iii)化合物在溶剂和缩合剂的存在下反应，得到式(i)化合物，所述式(ii)化合物、式(iii)化合物以及缩合剂之间的摩尔比为1:1～3:1.1～3。
7、进一步地，所述缩合反应的反应温度为10～50℃，反应时间为6-24h。
8、进一步地，所述缩合剂为n,n'-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐中任意一种。
9、进一步地，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺或四氢呋喃中的任一种或几种混合。
10、进一步地，还包括有活化剂，所述活化剂与所述缩合剂之间的摩尔比为1.1～3:1.2～3，所述活化剂为4-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑、n-羟基琥珀酰亚胺、五氟苯酚中任意一种。
11、进一步地，一种依据维奈克拉杂质对照品的制备方法制得的维奈克拉杂质，所述维奈克拉杂质结构如式(i)所示：
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13、进一步地，一种维奈克拉杂质对照品的应用，用于丰富和完善维奈克拉的杂质谱，并优化维纳克拉的合成工艺。
14、与现有技术相比，本专利技术的有益效果包括：通过对于维奈克拉的合成路线的研究，基于缩合反应的反应条件以及反应产物，获得了在维奈克拉合成工艺之中可能产生的一种全新的杂质，丰富和完善了维奈克拉的杂质谱，有助于对于维奈克拉质量的全面控制，提高维奈克拉的收率，且对于优化维奈克拉的生产工艺具有重要意义。
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1.一种维奈克拉杂质对照品的制备方法，其特征在于，所述维奈克拉杂质结构如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的维奈克拉杂质对照品的制备方法，其特征在于，式(II)化合物与式(III)化合物在溶剂和缩合剂的存在下反应，得到式(I)化合物，所述式(II)化合物、式(III)化合物以及缩合剂之间的摩尔比为1:1～3:1.1～3。
3.根据权利要求2所述的维奈克拉杂质对照品的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应温度为10～50℃，反应时间为6-24h。
4.根据权利要求3所述的维奈克拉杂质对照品的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐中任意一种。
5.根据权利要求3所述的维奈克拉杂质对照品的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或四氢呋喃中的任一种或几种混合。
6.根据权利要求3所述的维奈克拉杂质对照品的制备方法，其特征在于，还包括有活化剂，所述活化剂与所述缩合剂之间的摩尔比为1.
7.一种依据权利要求1-6任一所述的维奈克拉杂质对照品的制备方法制得的维奈克拉杂质，其特征在于，所述维奈克拉杂质结构如式(I)所示：
8.一种维奈克拉杂质对照品的应用，其特征在于，用于丰富和完善维奈克拉的杂质谱，并优化维纳克拉的合成工艺。
...【技术特征摘要】
1.一种维奈克拉杂质对照品的制备方法，其特征在于，所述维奈克拉杂质结构如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的维奈克拉杂质对照品的制备方法，其特征在于，式(ii)化合物与式(iii)化合物在溶剂和缩合剂的存在下反应，得到式(i)化合物，所述式(ii)化合物、式(iii)化合物以及缩合剂之间的摩尔比为1:1～3:1.1～3。
3.根据权利要求2所述的维奈克拉杂质对照品的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应温度为10～50℃，反应时间为6-24h。
4.根据权利要求3所述的维奈克拉杂质对照品的制备方法，其特征在于，所述缩合剂为n,n'-二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐中任意一种。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：孟电力，刘丹，黄春，奚红亮，
申请(专利权)人：无锡紫杉药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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